水相-非水相毛細管電泳中環(huán)糊精手性拆分β-受體阻滯劑機理研究.pdf

1、β-受體阻滯劑(β-blockers)等手性藥物的不同對映異構體在藥效學、藥理學性質(zhì)上存在著巨大的差異，因此其手性拆分已成為藥學研究與制藥工業(yè)研究的焦點之一。毛細管電泳法(Capillary electrophoresis，CE)以其柱效高、速度快、樣品和溶劑消耗量小等優(yōu)勢被廣泛應用于手性藥物的拆分。相較于傳統(tǒng)的水相毛細管電泳(Aqueous capillary electrophoresis，ACE)而言，非水相毛細管電泳(Non-a

2、queous capillary electrophoresis，NACE)具有低導電性、易溶解疏水性物質(zhì)、與質(zhì)譜檢測器兼容等特點，擴展了手性拆分的應用范圍。近些年來，ACE與 NACE手性拆分過程中存在的對映體遷移順序(Enantiomer migration order，EMO)翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象引起了廣泛的關注，并迅速成為研究熱點之一。本論文選用β-環(huán)糊精(β-CD)及其衍生物作為手性選擇劑，在水相/非水相毛細管電泳中分別建立了β-受體阻滯

3、劑的快速手性分離方法，對其中對映體遷移順序和對映體作用模式(Enantiomer affinity pattern，EAP)翻轉(zhuǎn)的手性識別機理進行了深入的探討。
　　第一章，系統(tǒng)介紹了β-受體阻滯劑手性拆分的重要性，CE手性拆分的原理，β-CD的特殊結構性質(zhì)及其在CE手性拆分中的應用以及常用的CD手性識別機理研究方法。重點討論了ACE與NACE中EMO-EAP翻轉(zhuǎn)在手性識別機理研究中的關鍵作用，并闡述了本論文的構思及創(chuàng)新之處。

4、r>　　第二章，以β-受體阻滯劑的分離為目的，選用2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HP-β-CD)為手性選擇劑，系統(tǒng)考察了分離體系中各個因素的影響，包括水相體系緩沖鹽的濃度、pH值、pH調(diào)節(jié)劑的種類、分離溫度和分離電壓，優(yōu)化得到最佳的分離條件。在優(yōu)化的分離條件下，考察了β-CD、2-HP-β-CD、6-磺化-β-環(huán)糊精(6-S-β-CD)、heptakis(2,3-diacetyl-6-sulfato)-β-CD(HDAS-β-CD)和he

5、ptakis(2,3-dimethyl-6-sulfato)-β-CD(HDMS-β-CD)分別在水相體系和非水相體系中對8種β-受體阻滯劑的手性分離情況。研究結果表明，帶有負電荷的衍生化環(huán)糊精HDMS-β-CD和HDAS-β-CD均對β-受體阻滯劑表現(xiàn)出良好的手性識別能力，其中HDAS-β-CD的分離效果更好，且非水相體系更有利于β-受體阻滯劑的手性拆分。
　　第三章，在成功拆分8種β-受體阻滯劑的基礎上，采用外消旋藥物中添加單

6、一對映體的方法，在CE中監(jiān)測EMO，得到相應的EAP。根據(jù)藥物與環(huán)糊精的自身結構特點以及作用環(huán)境的不同（水相/非水相體系），研究 EAP翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象與分子間結構、化學性能、分離體系之間的聯(lián)系，合理解釋了其手性識別機理。
　　第四章，為了更好地判斷環(huán)糊精與藥物之間的識別關系，以他林洛爾為例，從分子的微觀層面出發(fā)，利用分子對接 Autodock程序軟件比較了其在水相/非水相體系中分別與HDAS-β-CD、HDMS-β-CD相互結合的自由能