法羅培南鈉的合成工藝研究.pdf

1、法羅培南鈉(Faropenem Sodium)，化學名(5R，6S)-6-[(1R)-羥乙基]-2-[(2R)-四氫呋喃-2-基]-青霉烯-3-羧酸單鈉鹽二倍半水合物，是由日本Suntory公司開發(fā)，于1986年在日本獲得專利，專利號為JP61，207387。1990年和1992年日本Suntory公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進行其臨床研究，并于1997年首先獲準在日本上市，商品名為Farom，上

2、市劑型為片劑，規(guī)格100mg/片。法羅培南鈉為青霉烯類抗生素，在青霉烯母核的2-位上接有-個四氫呋喃基團，化學結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，是青霉烯類中唯一的口服抗菌劑。
　　 對法羅培南鈉藥理和臨床研究結(jié)果表明，法羅培南鈉具有廣譜抗菌活性，尤其對耐藥的葡萄球菌、腸球菌等革蘭陽性菌和擬桿菌等厭氧菌具有較強的活性；并且對各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定，較少產(chǎn)生耐藥且不良反應(yīng)少。因此，我公司研制開發(fā)了該品種原料藥和片劑，片劑規(guī)格為100mg/片，與國外上市

3、的規(guī)格一致。以滿足國內(nèi)臨床需要，縮小與國外同類品種的差距。
　　 已報道法羅培南合成工藝有兩種，其中第一種方法應(yīng)用硫化氫毒性大，對環(huán)境和員工均有較大傷害。因此我們選擇第二種方法，以光學活性物質(zhì)(3R，4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(4AA)為起始原料，先后經(jīng)過?；〈?，縮合反應(yīng)，與硝酸銀生成金屬銀硫化物，再進行置換反應(yīng)后環(huán)化，脫保護基，再脫烯丙基得到法羅培南鈉。針對合成工藝中存在的問題

4、，我們應(yīng)用正交設(shè)計方法進行改進和優(yōu)化。根據(jù)優(yōu)化最佳條件，重新進行結(jié)果顯示，通過條件優(yōu)化，提高了產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，特別是低毒性試劑的使用，降低了生產(chǎn)成本，又使生產(chǎn)環(huán)境、員工的身體健康得到了更好的保護，并且還更好的提升了產(chǎn)品質(zhì)量。為了進一步驗證其工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，我們又進行了三批實驗，證明了反應(yīng)過程各項關(guān)鍵工藝參數(shù)均能在工藝規(guī)程規(guī)定的范圍內(nèi)，質(zhì)量符合預期要求。
　　 法羅培南鈉的結(jié)構(gòu)確證方面，課題組從有