普樂沙福和拉喹莫德的合成研究.pdf

1、論文在國內(nèi)外文獻(xiàn)閱譯的基礎(chǔ)上，對(duì)抗腫瘤藥普樂沙福和抗多發(fā)性硬化癥藥拉喹莫德的合成方法作了綜合評(píng)述。由于已有文獻(xiàn)報(bào)道方法各具有不同的缺點(diǎn)和利弊，本研究分別提出了經(jīng)改進(jìn)的普樂沙福及拉喹莫德的合成方法，并對(duì)實(shí)驗(yàn)各個(gè)步驟的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。
　　普樂沙福(商品名Mozobil)是美國Genzyme公司研發(fā)的趨化因子受體4(CXCR4)專一性拮抗劑，它能與G-CSF共同用于造血干/祖細(xì)胞的動(dòng)員，主要用于接受干細(xì)胞骨髓移植的非霍奇金淋巴瘤(N

2、HL)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)等成年腫瘤患者。論文第一部分主要研究普樂沙福的最佳合成路線及其工藝條件。
　　以二（3-氨基丙基）乙二胺為起始原料，經(jīng)對(duì)甲苯磺酰化、與1，2-二（對(duì)甲苯磺酰氧基）乙烷閉環(huán)、硫酸脫保護(hù)、氫氧化鈉堿化制得1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclam)，制備該中間體的收率最高為53.8％。得到cyclam后，再經(jīng)N1,N4，N8-三保護(hù)、與α，α'-二溴對(duì)二甲苯橋連、脫保護(hù)制得普樂沙福，后續(xù)合成普樂沙福的收

3、率最高為55.7％。因此，整個(gè)合成過程總收率為30.0％，經(jīng)工藝改進(jìn)后，成本降低，操作簡化，收率提高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　拉喹莫德是一種安全有效的的抗多發(fā)性硬化藥物，目前正處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)中，它通過改變細(xì)胞因子的平衡實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，改善臨床癥狀。論文第二部分主要研究拉喹莫德的最佳合成路線及其工藝條件。
　　以2-氨基-6-氯苯甲酸為起始原料與固體光氣進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)甲基化、縮合反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)制得拉喹莫德。合成拉喹莫德的總