基于對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD酶)抑制劑設計合成化合物及其生物活性研究.pdf

1、全球人口快速增長導致的糧食危機已經(jīng)成為世界各國需要解決的重要問題之一。農(nóng)藥是保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的戰(zhàn)略物資，其在提高單位糧食產(chǎn)量方面扮演了極其重要的角色，新型綠色生態(tài)安全農(nóng)藥的研發(fā)已經(jīng)受到關注，并逐漸成為未來發(fā)展的趨勢。為了創(chuàng)制開發(fā)新的農(nóng)藥品種，本文以4-羥基香豆素為母體，基于HPPD酶抑制劑的活性結構片段，利用活性結構拼接法和電子等排原理，設計合成了3-苯甲?；?4-羥基香豆素，3-苯甲?；?4-羥基喹啉-2-酮和3-苯甲?；?4-羥基苯并噻

2、嗪二氧等三個系列的化合物，共105個化合物。所有的目標化合物均經(jīng)過了1H NMR、13C NMR和HRMS的表征。同時，我們選擇了化合物Ⅰ-24，化合物Ⅲ-1和化合物Ⅳ-14對它們的結構進行了X-ray單晶衍射分析確認。
　　在本文開始，基于HPPD抑制劑活性結構，我們將4-羥基香豆素與HPPD抑制劑的活性結構片段相結合，利用Baker-Venkataraman重排反應合成了37個3-苯甲?；?4-羥基香豆素類化合物。除草活性測試

3、結果表明，所合成的化合物具有一定的除草活性，但是其除草機理與HPPD酶抑制劑類除草劑不同;對其殺菌活性測試結果顯示，該類化合物對蘋果輪紋(Physalospora piricola)、小麥紋枯(Rhizoctonia cerealis)、油菜菌核(Sclerotinia sclerotiorum)和黃瓜灰霉(Botrytiscinerea)四種真菌具有很好的抑制效果，并且在活體測試時，化合物Ⅰ-24對小麥紋枯(Rhizoctonia c

4、erealis)和黃瓜灰霉(Botrytis cinerea)的抑制率分別達到97.5％和92.7％。該結果表明化合物Ⅰ-24可以作為殺菌劑的先導化合物繼續(xù)優(yōu)化。
　　隨后，我們利用電子等排原理，對3-苯甲?；?4-羥基香豆素類化合物進行衍生，合成了17個3-苯甲?；?4-羥基喹啉-2-酮類化合物。生物活性測試結果表明，該類化合物的除草活性和殺菌活性均較低，因此不適合作為先導化合物繼續(xù)優(yōu)化。
　　最后，我們對3-苯甲?；?4

5、-羥基喹啉-2-酮類化合物繼續(xù)進行改造，將該類化合物的酰胺部分改為磺酰胺，合成了28個1-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧衍生物和23個2-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧衍生物。1-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-2，1-苯并噻嗪2，2-二氧衍生物的生物活性測試結果顯示，該類化合物有一定的除草活性和殺菌活性，但是其活性均較低。令我們興奮的是，當對1-甲基-3-苯甲酰基-4-羥基-2，1

6、-苯并噻嗪2，2-二氧衍生物進行異構化后，得到的2-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧衍生物表現(xiàn)了很好的除草活性。有趣的是，2-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧衍生物能使稗草出現(xiàn)白化現(xiàn)象。利用溫室盆栽法對2-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧衍生物的除草活性進行了進一步的測試，結果顯示，2-甲基-3-苯甲?；?4-羥基-1，2-苯并噻嗪1，1-二氧衍生物對油菜，莧

7、菜，稗草和馬塘具有較好的抑制活性，并且苗前處理法好于苗后處理法。其中，化合物Ⅳ-23表現(xiàn)了與商品化除草劑硝磺草酮相同的抑制效果。對化合物Ⅳ-23除草活性進一步的研究發(fā)現(xiàn)，該化合物在187.5 g/ha的劑量下對油菜，莧菜和稗草具有很好的抑制效果。通過對化合物Ⅳ-23的除草譜研究發(fā)現(xiàn):該化合物具有較寬的除草譜，在187.5 g/ha時，對牽牛，馬齒莧，蒲公英和黃頂菊均具有很好的抑制效果，并且苗前處理的效果好于苗后處理的效果。在苗前處理的情

8、況下，化合物Ⅳ-23用量在750 g/ha的劑量時，對這四種植物的抑制率均為100％;當劑量降到375g/ha時，該化合物對這四種植物仍表現(xiàn)了100％的抑制活性。此外，對化合物Ⅳ-23的作物安全性也進行了評價，測試結果顯示，化合物Ⅳ-23在187.5 g/ha和375 g/ha的劑量下，對玉米和小麥表現(xiàn)了安全性，但是對大豆表現(xiàn)了不安全性;硝磺草酮在187.5 g/ha時，對玉米安全，但是對小麥和大豆表現(xiàn)了不安全性。此外，通過測試部分2-