HPPD酶結構與功能理論研究及其抑制劑設計.pdf

1、非血基質鐵加氧酶——對羥基苯丙酮酸雙氧化酶(HPPD)與大多數生物有機體中酪氨酸的新陳代謝及植物體中生育酚的生物合成有關。潛在的HPPD抑制劑提供了治療致命性疾病酪氨酸癥的方法，同時一些HPPD抑制劑如甲基磺草酮、磺草酮、百農思等是目前被廣泛應用清除闊葉雜草的除草劑。本論文主要圍繞HPPD酶及其復合物、抑制劑進行了理論計算方面的研究，主要包括同源模建、分子對接以及定量結構—活性關系研究；另外，對抑制劑的互交異構現象利用比較分子力場方法進

2、行了探索性研究，概述如下： 第一部分主要是使用DS Modeling和AUTODOCK3.05程序基于HPPD酶對其同源相關酶對羥基杏仁酸合成酶(HMS)進行同源模建，并分別這兩種酶進行了與其抑制劑和底物的分子對接研究。首先以HPPD的晶體結構為模板，利用同源模建方法構建了與其高度同源、底物相同但催化功能存在明顯差別的HMS的三維結構，并對模建結構的合理性進行了分析。之后在模建結果的基礎上，對HPPD和HMS分別與底物羥苯基丙酮

3、酸(HPP)進行分子對接計算，比較了二者結合模式的異同，為兩種同源酶在催化方面差異性的合理闡釋提供了一些有益的信息。 第二部分集中在對總結的有HPPD酶抑制活性的化合物進行定量構效關系研究。我們用Dragon計算的參數及HQSAR方法研究了30個具有HPPD酶活性的抑制劑的結構與活性的關系，均得到了較好的結果。其中HQSAR分析得到了較好模型的交叉驗證回歸系數q2=0.815，模型的線性回歸系數r2=0.930標準偏差SE為0.

4、418。這些模型可以幫助定量地預測結構相近的類似物活性，為設計合成新的HPPD酶抑制劑提供了理論依據。 第三部分利用三維構效關系對HPPD酶的抑制劑的互變異構現象進行了研究。同時選取了另外兩類存在互變異構現象的化合物分子：敏感嘌呤霉素氨基肽酶抑制劑(PSA)和抗焦慮劑(PBI)對這一理論方法進行了進一步的論證說明。不同異構體分子具有官能團的差別，這可能導致在這些不同官能團周圍有著不同的靜電場和立體場，從而影響基于場的3D-QSA

5、R的結果。同時在這部分除了應用傳統(tǒng)的CoMFA方法，還采用了全空間搜索程序，以得到最佳的統(tǒng)計結果。研究結果顯示不同的異構體存在明顯不同的靜電場，同時立體場也有微小差別。這一結果表明在CoMFA研究中選擇適合的異構體的重要性，同時也暗示當體系存在互變異構時，用不同的異構體進行CoMFA研究并藉此指導新化合物的設計，有可能得到完全不同的結果。這種在三維構效關系研究方法(CoMFA)中考慮配體互變異構的影響是對三維構效關系方法的全新拓展，有著