吡唑類雜環(huán)化合物的合成及其黃嘌呤氧化酶抑制活性初步研究.pdf

1、痛風(fēng)癥是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過多的疾病，已嚴(yán)重威脅人類的健康。黃嘌呤氧化酶抑制劑作為一類抗痛風(fēng)藥物具有很好的發(fā)展前景，其療效遠(yuǎn)優(yōu)于其它類型的抗痛風(fēng)藥物，然而，隨著臨床的應(yīng)用，這些藥物逐表現(xiàn)出明顯的毒副作用。因此，開發(fā)設(shè)計(jì)高效、低毒的黃嘌呤氧化酶抑制劑具有重要的意義。
　　論文以上市藥物topiroxostat為先導(dǎo)化合物，在分析其構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，通過生物電子等排、藥效團(tuán)拼合、骨架躍遷等策略，設(shè)計(jì)合成了六種不同結(jié)構(gòu)類型

2、，52個(gè)未見報(bào)道的吡唑衍生物，20個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ray單晶衍射確證，目標(biāo)化合物顯示出一定的黃嘌呤氧化酶抑制活性。
　　第一章介紹了黃嘌呤氧化酶抑制劑的發(fā)展概況，闡述了論文的設(shè)計(jì)思路和主要內(nèi)容。
　　第二章以吡唑環(huán)為藥效團(tuán)，將先導(dǎo)化合物中三氮唑5位吡啶環(huán)替換為1,3,4-噁二唑環(huán)，對吡唑的N-1位和噁二唑的S-2位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，共合成27個(gè)未見報(bào)道的5-吡唑基-1,3,4-噁二唑衍生物。11個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ra

3、y單晶衍射確證。對所有化合物進(jìn)行了黃嘌呤氧化酶抑制活性測試。初步構(gòu)效關(guān)系表明：吡唑環(huán)N-1位、噁二唑S-2位上的取代基對活性影響較大，分子對接研究表明，該類化合物存在以疏水作用占主要貢獻(xiàn)的新的結(jié)合模式，吡唑部分和噁二唑部分在固定化合物與酶的結(jié)合中都起著重要的作用。
　　第三章在總結(jié)第二章化合物構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，以增加整體氫鍵作用為目標(biāo)，通過結(jié)構(gòu)改造，將噁二唑的O原子替換為N-NH2，共合成13個(gè)未見報(bào)道的5-吡唑基-1,2,4-三

4、氮唑衍生物。3個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ray單晶衍射確證。黃嘌呤氧化酶抑制活性測試結(jié)果表明：1,2,4-三氮唑的活性高于1,3,4-噁二唑，1,2,4-三氮唑S-3位上的取代基對活性影響較大，雖骨架相似，但其結(jié)合模式與噁二唑不同，新的氫鍵和疏水作用使得其與酶的結(jié)合力更強(qiáng)，抑制作用更加明顯。
　　第四章在保留吡唑環(huán)藥效團(tuán)基礎(chǔ)上，通過吡唑酰肼與β-二酮縮合，合成了吡唑?；吝颉⑦吝蝓ｋ码?、吡唑酰基吡唑啉三種骨架，共6個(gè)未見報(bào)道的吡唑衍生物