基于胃內(nèi)流場模擬的治療幽門螺旋桿菌感染胃滯留微球的研制及藥效研究.pdf

1、胃滯留制劑因可提高胃部疾病治療效果已經(jīng)引起了國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注,但當(dāng)前胃滯留制劑的研究并未結(jié)合胃內(nèi)流場的運(yùn)動規(guī)律,而只關(guān)注制劑的特定參數(shù),如密度、膨脹時(shí)間等。研究胃內(nèi)流場以及各參數(shù)對制劑胃滯留效果影響是設(shè)計(jì)新型胃滯留制劑的基礎(chǔ)。但由于胃生理結(jié)構(gòu)的特殊性和復(fù)雜性,針對胃內(nèi)流場的相關(guān)研究很少。因此通過數(shù)學(xué)方法仿真胃內(nèi)流場中流體運(yùn)動,進(jìn)而模擬分析制劑性質(zhì)和胃生理參數(shù)對其在胃內(nèi)滯留效果的影響就顯得尤為重要。同時(shí),利用胃滯留制劑清除幽門螺旋

2、桿菌(Helicobacter Pylori, H.pylori)是一個重要的應(yīng)用方向。經(jīng)過30多年的臨床研究,H.pylori感染的治療方案不斷被改進(jìn),但其臨床治愈率一直不盡人意。胃滯留制劑由于可使藥物長時(shí)間滯留在胃內(nèi)并保持較高的藥物濃度,是治療H. pylori感染的理想選擇。但臨床中普遍采用三聯(lián)法進(jìn)行H.pylori感染治療,而當(dāng)前應(yīng)用胃滯留制劑治療H.pylori感染的相關(guān)研究中常使用單一抗生素進(jìn)行實(shí)驗(yàn),這使得即使設(shè)計(jì)的胃滯留制

3、劑具有理想的胃滯留效果也會因治療方案與臨床不一致而無法轉(zhuǎn)化應(yīng)用。因此,基于胃流場運(yùn)動規(guī)律設(shè)計(jì)的胃滯留制劑可提高其研發(fā)成功率,而利用載三種藥物的胃滯留制劑進(jìn)行H.pylori感染的聯(lián)合治療有望提高其臨床治愈率。
　　本文基于質(zhì)量和動量守恒定律,根據(jù)胃蠕動真實(shí)的瞬時(shí)狀態(tài)固定了計(jì)算區(qū)域的邊界,利用FLUENT軟件進(jìn)行求解。通過模擬胃排空以及密度型胃滯留微球在胃排空過程中的運(yùn)動,考察了微球密度、粘度和胃液粘度對其胃滯留效果的影響,為設(shè)計(jì)和

4、開發(fā)密度型胃滯留制劑提供理論參考。此外,結(jié)合臨床處方,首先采用電噴技術(shù)制備了載單一藥物的低密度多孔微球和腸溶納米粒,進(jìn)而使用乳液電噴技術(shù)制備了載三種藥物的低密度多孔微球和高密度磁性微球,研究了胃滯留微球的理化性質(zhì)、胃滯留能力、體內(nèi)外清除H.pylori效果,并且分析了胃滯留實(shí)驗(yàn)結(jié)果與微球滯留時(shí)間模擬預(yù)測結(jié)果的一致性。
　　本研究首先基于質(zhì)量和動量守恒定律,提取了一個同時(shí)具有3個胃竇收縮波的胃蠕動瞬時(shí)狀態(tài),固定了計(jì)算區(qū)域的邊界,利用

5、FLUENT軟件進(jìn)行求解,建立了二維的胃內(nèi)流體運(yùn)動模型。通過對重力作用下前1100 Sec.胃排空過程模擬,發(fā)現(xiàn)胃液積分面積在計(jì)算時(shí)間內(nèi)減少了42.19％,與真實(shí)胃排空過程相近,表明建立的模型可以準(zhǔn)確模擬胃內(nèi)流體的運(yùn)動過程。此外,利用胃內(nèi)流體運(yùn)動模型模擬了常規(guī)密度、低密度和高密度微球在胃排空過程中的運(yùn)動。常規(guī)密度微球初始分散于胃液上部;當(dāng)渦流出現(xiàn)后,微球在胃液內(nèi)分散,并且隨著渦流不斷向幽門方向運(yùn)動,上述過程即為胃內(nèi)的研磨和混合過程;低密

6、度微球則在胃液表面鋪展開并漂浮在其表面;高密度微球接觸到胃液后會分散,在不斷下沉的同時(shí)隨著渦流運(yùn)動,最終在到達(dá)幽門之前沉降在胃的底部。模擬結(jié)果證實(shí)與胃液存在密度差的微球具有胃滯留效果。其次,利用所建立模型考察了不同密度、粘度以及胃液粘度對微球胃滯留效果的影響。微球密度對其胃滯留效果影響顯著,當(dāng)微球密度低于500kg/m3或高于2750kg/m3時(shí),微球在1100Sec.內(nèi)的剩余積分面積可達(dá)到90％以上,而常規(guī)密度微球在相同時(shí)間內(nèi)其積分面

7、積下降了32.95％。粘度較低的低密度微球和高密度微球都具有較好的胃滯留效果;滯留在胃內(nèi)的低密度微球數(shù)量隨著胃液粘度的增加而增加,而高密度微球的胃滯留能力隨著胃液粘度的增加而略微下降。上述結(jié)果為設(shè)計(jì)密度型胃滯留制劑提供一定的理論參考,并為服用密度型胃滯留制劑提供飲食指導(dǎo)。再次,使用電噴法制備了載單一藥物的低密度多孔微球和腸溶納米粒,對其理化性質(zhì)進(jìn)行了考察,研究結(jié)果為制備載三種藥物的胃滯留微球做準(zhǔn)備。制備的多孔微球和腸溶納米粒都具有較高的

8、載藥量,低密度多孔微球可以胃內(nèi)滯留8h以上并保持藥物的持續(xù)釋放,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明低密度微球與原料藥相比表現(xiàn)出了更佳的清除H.pylori效果。最后,根據(jù)臨床治療H.pylori感染經(jīng)驗(yàn)處方,通過乳液電噴技術(shù)獲得了載三種藥物的低密度多孔微球。并提出了設(shè)計(jì)載多藥緩釋給藥系統(tǒng)中―多種藥物的釋放量比例應(yīng)與臨床中服用各藥的劑量比相等‖的原則。在實(shí)驗(yàn)中通過調(diào)節(jié)三種藥物的投藥量比例,使藥物的釋放量比與經(jīng)驗(yàn)處方中藥物的劑量比相近,為載多藥擴(kuò)散依賴型釋藥系統(tǒng)

9、的發(fā)展提供了新的方向。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明載三種藥物低密度微球與原料藥相比,在相同劑量時(shí)具有更佳的治療效果。同時(shí),通過引入磁性Fe3O4納米粒,成功制備了載三種藥物的高密度磁性微球,解決了高密度胃滯留制劑難以達(dá)到密度要求的難題。制備的高密度磁性微球具有良好的沉降和胃滯留效果,并且在外加磁場作用下,其沉降和胃滯留性能可進(jìn)一步提高。體內(nèi)外的H.pylori清除實(shí)驗(yàn)證明載三種藥物的高密度磁性微球具有抑制H. pylori生長的效果。這預(yù)示著制備的載三