展筋活血膏的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù).pdf

1、展筋活血膏是由展筋活血散劑型改革而成。展筋活血散是陜西省西安市紅十字醫(yī)院骨傷科名醫(yī)郭漢章的祖?zhèn)髅胤?，由人參、三七、?dāng)歸、乳香、沒藥、血竭、人工麝香等中藥組成?，F(xiàn)代用于治療跌打損傷所致的關(guān)節(jié)肌肉腫痛、急性軟組織及其他慢性組織損傷、腰肌勞損、關(guān)節(jié)挫傷、肩周炎、頸椎病、腰椎盤突出等。但是散劑劑型落后、使用不方便、衛(wèi)生性能差，其劣勢也越發(fā)突出。為了更好地發(fā)揮其綜合療效，將其劑型改革為性質(zhì)穩(wěn)定、使用便捷的橡膠膏劑，橡膠膏劑的理化性質(zhì)穩(wěn)定、黏附性好

2、、殘留量小、使用舒適、方便，無疼痛、制備方法簡便、質(zhì)量穩(wěn)定有效。本文主要從展筋活血膏藥材的處理工藝、制劑成型、中試、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)以及產(chǎn)業(yè)化等方面進(jìn)行研究。主要研究內(nèi)容如下:
　　 1、展筋活血膏處方藥材前處理工藝研究
　　 (1)本文建立了人參、三七、當(dāng)歸藥材中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Re.Rb1以及阿魏酸HPLC的含量分析方法。采用正交實(shí)驗(yàn)以其含量為指標(biāo)，優(yōu)選出人參、三七、當(dāng)歸的最佳醇提條件為:70％

3、乙醇6倍量，回流提取2次，每次3h;并以浸膏收率和多糖含量為指標(biāo)，優(yōu)選出藥渣水提的最佳條件:8倍量的水，回流提取2次，每次1h。
　　 (2)乳香沒藥中的揮發(fā)油以及樹脂類是活血化瘀的主要成分，本文考察了揮發(fā)油和樹脂成分的提取，結(jié)果表明，藥材加7倍量的水，浸泡1h后，提取6h揮發(fā)油轉(zhuǎn)移率最高;再以7倍量的85％乙醇，提取2h樹脂提取率最高。
　　 (3)血竭是本復(fù)方的君藥，有效成分是其中的血竭素，本文以血竭素為指標(biāo)，考察了

4、不同粒徑的血竭粉體對制劑中血竭素的透皮吸收和粘附性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超微粉碎之后血竭中血竭素的含量升高了10％，并且隨著血竭粉體粒徑的減小，血竭素的累積滲透量隨之增加，而且超微粉碎技術(shù)對橡膠膏劑的粘附性也產(chǎn)生了影響，粒徑越小粘附性越好。并考察了血竭的醇提工藝，采用正交實(shí)驗(yàn)以血竭素含量為指標(biāo)，優(yōu)選出血竭的最佳醇提條件為:7倍量95％乙醇，回流提取2次，每次th。
　　 (4)對人工牛黃進(jìn)行了普通粉碎與超微粉碎比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普通粉

5、碎后膽紅素與膽酸的含量分別為(0.684±0.053)％、(13.68±0.063)％，而超微粉碎后含量分別為(0.674±0.037)％、(13.57±0.086)％，通過t-檢驗(yàn)得到P＞0.05，表明兩者之間沒有顯著性的差異。
　　 2、制劑處方與成型工藝研究
　　 橡膠膏的制備方法有兩種，分別為溶劑法與熱壓法。
　　 (1)溶劑法研究中，以展筋活血膏的涂展性、外觀和粘附性為主要指標(biāo)，單因素考察了橡膠膏劑的輔

6、料，篩選出各輔料的最佳配比為越南膠:TMR=6∶2，普通松香:氫化松香=3∶4，氧化鋅∶二氧化硅=6∶0;并采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選出了各基質(zhì)間的最佳配比:橡膠8g、增粘劑8g和填充劑5g。在此基礎(chǔ)之上，進(jìn)行了中試放大生產(chǎn)。
　　 (2)熱壓法研究中，在預(yù)實(shí)驗(yàn)和溶劑法的基礎(chǔ)上，確定了各輔料種類與用量:橡膠7kg、氧化鋅8kg、松香4kg.羊毛脂0.48kg、凡士林0.8kg、液體石蠟0.6kg、氮酮0.48kg。在此基礎(chǔ)之上，進(jìn)行了

7、中試生產(chǎn)。
　　 3、展筋活血散、熱壓法橡膠膏和溶劑法橡膠膏的藥效學(xué)研究
　　 (1)采用小鼠消血腫實(shí)驗(yàn)作為活血化瘀動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停杂傺娣e為指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)第6天的時候，熱壓法制備展筋活血膏、溶劑法制備展筋活血膏、展筋活血散實(shí)驗(yàn)組小鼠的淤血面積大小分別為(0.15±0.04)cm2、(0.41±0.05)cm2、(0.52±0.12)cm2。
　　 (2)以二甲苯致小鼠耳廓腫脹和蛋清致大鼠足腫脹為抗炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

8、。其中二甲苯致小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)中，以耳腫脹率為指標(biāo)，結(jié)果表明熱壓法制備展筋活血膏、溶劑法制備展筋活血膏、展筋活血散實(shí)驗(yàn)組小鼠的耳腫脹率分別為(52.15±5.26)％、(63.08±4.16)％、(73.10±9.20)％;而蛋清致大鼠足腫脹實(shí)驗(yàn)中，以足趾腫脹度為指標(biāo)進(jìn)行評價。
　　 (3)以熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)、醋酸致扭體試驗(yàn)作為鎮(zhèn)痛動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分別以痛閾值和鎮(zhèn)痛率為指標(biāo)，結(jié)果表明熱壓法制備展筋活血膏、溶劑法制備展筋活血膏、展筋活

9、血散實(shí)驗(yàn)組小鼠120min后的痛閾值分別為(29.50±1.64)s、(26.17±2.93)s、(23.33±1.51)s;鎮(zhèn)痛率分別為52.49％、48.62％、40.61％.
　　 從三個方面分別評價了展筋活血散、展筋活血膏的藥效，結(jié)果表明三者的藥效關(guān)系是熱壓法制備展筋活血膏＞溶劑法制備展筋活血膏＞展筋活血散，實(shí)驗(yàn)初步表明展筋活血散劑型改革的有效性、科學(xué)性和合理性。
　　 4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價體系的建立
　　

10、初步建立展筋活血膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，具體內(nèi)容如下:
　　 (1)中藥橡膠膏劑藥劑學(xué)理化性質(zhì)評價分別檢查展筋活血膏的外觀性狀、含膏量、重量差異、賦型性、耐熱性、粘附性等膏劑理化性質(zhì)，均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量控制要求;
　　 (2)薄層鑒定建立了展筋活血膏中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rb1、阿魏酸、血竭素、膽紅素等成分的薄層鑒別方法;
　　 (3)氣相定性鑒別氣相色譜法鑒別了展筋活血膏中α-蒎烯和麝香酮等揮發(fā)性成分。<

11、br>　　 (4)含量測定建立了高效液相色譜法測定展筋活血膏中血竭素的含量，并初步確定了血竭素的含量為(0.2±0.04)mg/貼。
　　 多層次多指標(biāo)對展筋活血膏進(jìn)行質(zhì)量控制，為展筋活血膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。
　　 5、穩(wěn)定性研究
　　 本文以展筋活血膏的外觀性狀、含膏量、重量差異、賦型性、耐熱性、粘附性為檢查指標(biāo)、以制劑中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rb1、阿魏酸、血竭素、膽紅素為薄層指標(biāo)，以α-蒎烯和麝

12、香酮為GC定性指標(biāo)，以血竭素含量為液相測定指標(biāo)，考察了展筋活血膏在影響因素試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、高濕）、常溫試驗(yàn)（3個月）和加速試驗(yàn)（3個月）下的穩(wěn)定性。強(qiáng)光實(shí)驗(yàn)表明，本品光照5天和10天時，血竭素含量穩(wěn)定，5天和10天時含量較0天的變化率分別為0.96％和-1.44％;高溫(60℃)實(shí)驗(yàn)表明，5天和10天時，血竭素含量的變化穩(wěn)定，5天和10天時含量較0天的變化率分別為-2.15％和0.24％;常溫試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果表明:本品在3個月內(nèi)，血

13、竭素含量變化穩(wěn)定，1、2、3月時血竭素含量較0月的變化率均在±3％之內(nèi)。綜上，初步確定展筋活血膏在3個月內(nèi)是穩(wěn)定的。
　　 6、產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)研究
　　 本文研究了熱壓法產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)和展筋活血膏的關(guān)鍵質(zhì)控技術(shù)—“過程動態(tài)質(zhì)量控制”。
　　 (1)熱壓法產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)中.膠料放入烘箱內(nèi)，設(shè)定90℃，軟化1.5h后，上膠用膚色彈力布進(jìn)行涂布。涂布機(jī)頭溫度:板加熱設(shè)定95℃，輥加熱設(shè)定80℃，刀加熱設(shè)定100℃，涂布

14、速度7.5m/min。
　　 (2)在制劑工藝中，建立“過程動態(tài)質(zhì)量控制技術(shù)”來控制展筋活血膏的質(zhì)量。本文以血竭素含量為指標(biāo)，對血竭藥材、提取液、濃縮浸膏、中間膏體、展筋活血膏進(jìn)行全程控制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在血竭藥材、提取液、濃縮浸膏、中間膏體、展筋活血膏過程中血竭素的轉(zhuǎn)移率分別為100％、97.6％、91.1％、79.0％、68.5％。
　　 將此體系充分應(yīng)用于展筋活血膏的質(zhì)量控制中，提升了展筋活血膏的內(nèi)在質(zhì)量，加強(qiáng)其標(biāo)準(zhǔn)化與