基于表型及通路的藥物重定位研究.pdf

1、傳統(tǒng)上發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)程主要包括三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)、臨床前階段和臨床開(kāi)發(fā)。整個(gè)過(guò)程費(fèi)時(shí)昂貴，卻往往效率低下。藥物重定位正是在這種情況下提出來(lái)的，其目標(biāo)是通過(guò)識(shí)別和使用已知的藥物，來(lái)治療目標(biāo)疾病以外的其他疾病。以往的藥物重定位方法主要是基于藥物基因疾病的關(guān)系，而丟棄了許多重要的信息，為了解決這個(gè)問(wèn)題，本文集成各種數(shù)據(jù)，從多角度推斷藥物作用，提出了兩種新的方法，來(lái)解決藥物重定位問(wèn)題。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴提出一種基于藥物副作用和疾病臨床癥

2、狀預(yù)測(cè)藥物-疾病相關(guān)性的方法。首先基于藥物-副作用相關(guān)性、疾病-癥狀相關(guān)性，利用逆文檔頻率，建立兩個(gè)相似性網(wǎng)絡(luò)：藥物-藥物相似性網(wǎng)絡(luò)，疾病-疾病相似性網(wǎng)絡(luò)。然后，分別對(duì)藥物-藥物、疾病-疾病相似性網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類，得到兩個(gè)模塊集合。根據(jù)比較毒理基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（Comparative Toxicogenomics Database，CTD）中存在的已知藥物-疾病關(guān)聯(lián)，建立藥物模塊與疾病模塊之間的聯(lián)系，并對(duì)藥物-疾病模塊對(duì)進(jìn)行打分。最后，提取得

3、分最高的三個(gè)藥物-疾病模塊對(duì)進(jìn)行分析，并預(yù)測(cè)未知的藥物與疾病之間的關(guān)聯(lián)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證分別從公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)、CTD數(shù)據(jù)庫(kù)以及京都基因組百科全書(shū)（KyotoEncyclopedia ofGenes andGenomes，KEGG）等幾方面進(jìn)行。⑵提出一種基于通路構(gòu)建疾病-疾病相似性網(wǎng)絡(luò)（Human Pathways–Disease Network，HPDN）的方法，并將HPDN用于藥物重定位研究。首先，基于通路獲得疾病相關(guān)的基因集合。