新型pH敏感和光敏感前藥的合成及其釋放特性研究.pdf

1、某些病變組織（如炎癥、感染、惡性腫瘤等）與人體正常組織相比pH偏低呈弱酸性，使pH敏感的前藥能夠在病理部位實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)釋放;光作為一種外部刺激因子，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)時(shí)、空控制，不需要依賴機(jī)體內(nèi)部化學(xué)環(huán)境的變化，能夠在特定時(shí)間、特定部位促使藥物釋放，因此可以降低藥物的毒副作用，提高療效。
　　靶向給藥系統(tǒng)能夠使藥物濃集定位于病變部位，減小用藥量及降低藥物對(duì)全身的毒副作用。生物素與其受體的結(jié)合具有特異性和選擇性，利用生物素受體在腫瘤細(xì)胞表面過

2、度表達(dá)的特點(diǎn)，將生物素作為靶向分子與載體或藥物連接可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的診斷和靶向治療。
　　本文主要開展了以下工作:
　　1.選擇生物素作為腫瘤靶向分子，合成了基于酰腙結(jié)構(gòu)的pH敏感阿霉素前藥（化合物4）和作為對(duì)照的非pH敏感阿霉素前藥（化合物6），采用HPLC分析了藥物體外釋放情況。結(jié)果表明:化合物4具有理想的酸敏性，在pH5.0，5.5的緩沖液中靜置24h，阿霉素的累積釋放量分別為87.0％和53.7％;而在pH7.4的緩沖液

3、中性質(zhì)穩(wěn)定，無明顯藥物釋放。通過觀察SMMC-7721細(xì)胞和Hela細(xì)胞對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的攝取，驗(yàn)證了生物素的腫瘤靶向性。通過MTT比色法考察化合物4、6對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用，結(jié)果表明化合物4對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用明顯優(yōu)于化合物6，其體內(nèi)抗腫瘤活性以及靶向性還需進(jìn)一步研究。
　　2.制備了一種基于鄰硝基芐醇的光敏感氮芥前藥（化合物10）。GC-MS檢測(cè)結(jié)果表明:化合物10經(jīng)312nm的紫外光照射2h后，氮芥的釋放量為10.1％

4、。
　　3.選擇生物素作為腫瘤靶向分子，合成了一種基于鄰硝基芐醇的光敏感布洛芬前藥（化合物16）。ON-OFF光控制釋放實(shí)驗(yàn)表明:在暗場(chǎng)中化合物16性質(zhì)穩(wěn)定，312nm的紫外光照射2h后，布洛芬的累計(jì)釋放量為42.2％。
　　4.合成了一種新的四苯乙烯衍生物（化合物22），通過測(cè)定不同比例DMSO-H2O混合溶劑中化合物22的熒光強(qiáng)度，驗(yàn)證了其聚集誘導(dǎo)發(fā)光性質(zhì)。然后將其與阿霉素通過酰腙鍵連接制備了一種pH敏感的阿霉素前藥（化