CTR基因多態(tài)性和環(huán)境因素聯(lián)合作用與燃燒型氟中毒關(guān)系的研究.pdf

1、地方性氟中毒（簡稱地氟?。俚厍蚧瘜W(xué)性疾病，它的發(fā)生是由于人類長期生活在高氟環(huán)境中而攝入過量氟元素所引起的一種累積多種器官并嚴(yán)重危害機(jī)體健康的疾病。中國地氟病病情總體呈下降趨勢(shì)，但局部地區(qū)病情仍然較重，該病的發(fā)生、發(fā)展與多種復(fù)雜因素相關(guān)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn):相同暴露條件下，暴露人群個(gè)體發(fā)病情況及病情存在差異，提示在機(jī)體受損害過程中除環(huán)境因素外，還可能受到其他因素影響，譬如遺傳學(xué)因素。
　　重慶市是我國燃煤污染型地氟病流行的嚴(yán)重地區(qū)之

2、一，其發(fā)病的主要原因是:當(dāng)?shù)匾悦禾堪韪叻惩良庸ざ傻娜剂蠟橹鳎又蠖鄶?shù)居民習(xí)慣使用無排煙設(shè)施的敞式爐灶炊事、取暖和烘烤食物等，從而使得室內(nèi)空氣和食物（超過80％的食品）受到氟化物的污染。雖然我國推行改爐改灶、降氟措施已有20余年的歷史，但仍有一些病區(qū)氟中毒流行強(qiáng)度并未減輕。燃煤污染型地氟病的流行，不僅損害了病區(qū)人民群眾的健康、阻礙了當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)的發(fā)展，也成為當(dāng)?shù)亍耙虿≈仑毢鸵虿》地殹钡闹匾残l(wèi)生問題。盡管氟中毒的病因早已十分明確，但其

3、病理機(jī)制尚不十分清楚。在相同的生活環(huán)境、相同氟水平接觸的群體中，暴露個(gè)體發(fā)病與否及其病情程度存在差異，提示可能是由于不同個(gè)體對(duì)氟的耐受性或敏感性存在差異所導(dǎo)致。因此，十分有必要探討氟中毒易感基因與人群健康遺傳因素之間的關(guān)系，為地氟病的綜合治理工作提供理論基礎(chǔ)，同時(shí)也為篩選氟中毒的高危人群提供一定的理論依據(jù)。
　　目的：
　　應(yīng)用病例對(duì)照研究方法，探討降鈣素受體基因(calcitonin receptors，CTR)1377C

4、/T單核苷酸多態(tài)性在重慶市地方性氟中毒抽樣病區(qū)漢族人群中的分布規(guī)律及其與地方性氟中毒的關(guān)系，查找地方性氟中毒疾病的易感基因;并進(jìn)一步探討相同氟暴露條件下該基因和環(huán)境因素之間的相互作用;為尋找地氟病的發(fā)病因素和制定防治措施提供一定的科學(xué)依據(jù)。
　　方法：
　　1.調(diào)查地區(qū)和調(diào)查對(duì)象選擇:在重慶市巫山縣與奉節(jié)縣分別隨機(jī)抽取篤坪鄉(xiāng)和興隆鎮(zhèn)為調(diào)查點(diǎn)，對(duì)兩鄉(xiāng)鎮(zhèn)普查后登記在冊(cè)的8～12歲氟斑牙的兒童按年齡分層隨機(jī)抽樣，在兩病區(qū)縣分別抽取

5、病例、內(nèi)對(duì)照各50例，渝北區(qū)外對(duì)照50例，共計(jì)250例。在巫山縣篤坪鄉(xiāng)抽取氟骨癥患者30例，按年齡（相差小于3歲）、性別、居住條件在當(dāng)?shù)丶霸谟灞眳^(qū)分別選取30例非患者作為內(nèi)對(duì)照組與外對(duì)照組，共計(jì)90例。
　　2.氟斑牙與氟骨癥診斷:采用Dean氏診斷分度法診斷兒童氟斑牙程度;對(duì)16歲以上對(duì)象按照全國氟骨癥臨床診斷分度標(biāo)準(zhǔn)(GB16396-1996)確診氟骨癥。
　　3.基因多態(tài)性分析:采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性酶切片段長度多態(tài)

6、性(PCR-RFLP)方法。
　　4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析:采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。主要方法包括:列聯(lián)表資料的x2檢驗(yàn)、多因素非條件logistic回歸、條件Logistic回歸、Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)等，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
　　結(jié)果：
　　1.本研究人群CTR基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg定律(P＞0.05)。321名受試對(duì)象基因型頻率分布依次為CC型占67.91％，C

7、T型占27.10％, TT型占4.89％。CTR基因各基因型(x2=12.317，P=0.015，95％CI:0.011～0.015)及等位基因頻率在三組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=8.859，P=0.012，95％CI:0.009～0.014)，且病例組與內(nèi)對(duì)照組CTR基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6.57，P=0.037，95％CI:0.029～0.036)，提示個(gè)體在相同生活環(huán)境、氟暴露條件相同情況下存在著對(duì)氟中毒遺傳易感性

8、差異。
　　2.病例組TT型分布明顯高于內(nèi)、外對(duì)照組，提示TT基因型可能是抽樣地區(qū)氟中毒發(fā)生的易患因素。
　　3.對(duì)病例組和對(duì)照組CTR等位基因分布頻率的分析發(fā)現(xiàn)，攜帶C等位基因可降低氟中毒患病的危險(xiǎn)性(OR=0.531;OR=0.578)，提示C等位基因可能是氟暴露的保護(hù)性因素，而T等位基因是該人群氟中毒的易患因素。
　　4.應(yīng)用條件Logistic回歸分析與地氟病有關(guān)的環(huán)境因素，發(fā)現(xiàn)尿氟水平F≥0.95 mg/L是

9、其患病的危險(xiǎn)因素之一，且尿氟水平F≥0.95 mg/L和CT+TT基因型在該人群中存在交互作用。OReg值為5.530(95％ CI:1.443～21.191)，γ值為2.457＞1，提示尿氟水平F≥0.95 mg/L和CT+TT基因型在該人群發(fā)生氟中毒中起正向交互作用，兩者是協(xié)同作用，尿氟水平F≥_0.95 mg/L的環(huán)境對(duì)CT+TT基因型在氟中毒人群中的作用具有放大效應(yīng)。
　　小結(jié)：
　　1.CC型是該抽樣人群CTR基因

10、型中最常見的類型;病例組TT型分布明顯高于內(nèi)、外對(duì)照組，結(jié)果提示TT基因型可能是抽樣地區(qū)氟中毒發(fā)生的易感基因型。
　　2.攜帶有突變T等位基因的人群氟中毒的危險(xiǎn)性高于攜帶C等位基因的人群。
　　3.研究結(jié)果提示CTR基因可作為該抽樣地區(qū)人群氟中毒的遺傳易感標(biāo)記。
　　4.CTR基因型與該人群環(huán)境危險(xiǎn)因素尿氟水平F≥0.95 mg/L可能存在一定的交互作用，因此重慶地區(qū)氟中毒的發(fā)生不僅與基因多態(tài)性有關(guān)，還與環(huán)境因素有關(guān)，