依達(dá)拉奉氯化鈉注射液制備工藝及質(zhì)量研究.pdf

1、依達(dá)拉奉作為一種腦保護(hù)劑（自由基清除劑），具有自由基清除和抑制脂質(zhì)過氧化的作用，可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的過氧化作用，延遲神經(jīng)細(xì)胞死亡，對腦缺血造成的腦損傷有確切的療效，是臨床治療腦梗塞的一線用藥。
　　依達(dá)拉奉注射液由日本三菱東京制藥株式會社開發(fā)，于2001年4月在日本首次上市，由于本品自上市以來就廣泛應(yīng)用于臨床，其臨床安全性、有效性已得到廣泛的認(rèn)可。依達(dá)拉奉注射液(20ml∶30mg)在我國最先由江蘇先聲藥業(yè)于2003年

2、開發(fā)成功并上市，近幾年，陸續(xù)又有8家企業(yè)獲批上市，但無一例外，這些上市銷售的注射液均為小容量（安瓿）注射液。
　　依達(dá)拉奉小容量注射液在使用前，需要加入適量生理鹽水溶液等稀釋后靜脈滴注，如此操作容易增加注射液染菌概率。本課題對大容量依達(dá)拉奉氯化鈉注射液（100ml∶依達(dá)拉奉30mg與氯化鈉855mg，軟包）進(jìn)行了研究，免去了臨床使用前的配制過程，避免了配制過程中污染的可能，使用更加快捷方便，為缺血性腦梗塞患者爭取寶貴的搶救時機。<

3、br>　　目的:
　　對依達(dá)拉奉氯化鈉注射液的處方工藝進(jìn)行研究，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。
　　方法:
　　1、制劑工藝研究
　　1.1 考察炭吸附對原輔料含量的影響
　　方案一:先用活性炭吸附含輔料溶液，過濾后投入主藥和輔料;方案二:先投入全部原輔料，然后再用活性炭吸附。分別檢測這兩種方案下原輔料的含量。
　　1.2 稀配液pH范圍的選擇考察不同的pH(2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0)對樣

4、品質(zhì)量的影響。
　　1.3 活性炭加入量的選擇
　　考察活性炭總量分別按稀配體積的0.01％(g/ml)、0.025％(g/ml)、0.05％(g/ml)加入量對樣品指標(biāo)的影響。
　　1.4 滅菌條件的選擇
　　考察經(jīng)121℃滅菌12分鐘、10分鐘和115℃滅菌30分鐘三種滅菌條件滅菌后，樣品的各指標(biāo)的變化。
　　1.5 包裝形式的選擇
　　分別對套外套袋、套外套袋密封及套外套袋抽真空密封三種形式進(jìn)行

5、研究。
　　2、依達(dá)拉奉氯化鈉注射液質(zhì)量研究
　　以3批中試產(chǎn)品為研究對象，根據(jù)依達(dá)拉奉的理化性質(zhì)和大輸液制劑特點，建立了高效液相色譜法測定依達(dá)拉奉的有關(guān)物質(zhì)及含量并進(jìn)行了方法學(xué)研究;通過影響因素試驗及為期6個月的穩(wěn)定性試驗，初步了解了本品的穩(wěn)定性情況，為生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供了依據(jù)。
　　結(jié)果:
　　1、制備工藝研究結(jié)果
　　通過考察，確定本產(chǎn)品的制備工藝如下:
　　濃配:在濃

6、配罐中加入注射用水適量，投入計算量的氫氧化鈉，然后加入氯化鈉，攪拌溶解，加入活性炭適量（按稀配總體積的0.05％g/ml），攪拌均勻，過濾，即得濃配液。
　　稀配:濃配液中先加入鹽酸半胱氨酸，攪拌溶解，并用磷酸或NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至3.5～4.5，然后加入依達(dá)拉奉，攪拌使其溶解，再加入亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，補加注射用水至全量，攪拌均勻，檢測各組分含量及pH（必要時用磷酸或NaOH溶液調(diào)節(jié)pH），合格后過濾。檢查藥液澄明后，充氮保

7、護(hù)灌裝、封口，套外套袋抽真空密封，121℃恒溫滅菌12分鐘，燈檢、包裝。
　　2、質(zhì)量研究結(jié)果:
　　2.1 三批中試樣品檢測結(jié)果均符合中國藥典注射劑項下的相關(guān)規(guī)定;
　　2.2 鑒別試驗經(jīng)驗證專屬性良好;
　　2.3 采用兩種液相條件對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察，方法學(xué)驗證結(jié)果顯示專屬性好，靈敏度高，能夠有效檢測出制劑中存在的雜質(zhì)。
　　2.4 采用高效液相色譜法對依達(dá)拉奉含量進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，依達(dá)拉奉濃度在0.

8、15mg/ml～0.45mg/ml范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，重復(fù)性試驗RSD為0.28％％，回收率98.04％～99.17％，RSD為0.05％。
　　2.5 穩(wěn)定性考察期內(nèi)，制劑各指標(biāo)均符合規(guī)定，質(zhì)量穩(wěn)定。
　　結(jié)論:
　　本品的制備工藝參數(shù)明確，合理，適合工業(yè)化生產(chǎn);所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可有效控制產(chǎn)品質(zhì)量;經(jīng)過影響因素考察及為期6個月的穩(wěn)定性考察，制劑各指標(biāo)均符合規(guī)定，為依達(dá)拉奉氯化鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究及使用有效期提供了