重型血友病A成人患者短期低中劑量三級(jí)預(yù)防治療的比較研究.pdf

1、背景及目的:
　　血友病A是一種伴X染色體隱性遺傳的罕見(jiàn)性出血性疾病，由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷導(dǎo)致FⅧ缺乏或功能缺陷引起凝血功能障礙。血友病A的主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或外傷后關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部組織出血，反復(fù)出血將導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、肌肉萎縮等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響血友病患者的生活質(zhì)量。
　　預(yù)防治療雖然可以減少出血次數(shù)，但是并不代表能完全阻止出血?；颊咴陬A(yù)防治療過(guò)程中的突破性出血模式不一，了解患者突破性出血模式，可以更有

2、效地指導(dǎo)預(yù)防治療方案的劑量和給藥間隔，從而進(jìn)一步獲得理想療效。本課題第三部分將統(tǒng)計(jì)患者預(yù)防治療期間突破性出血發(fā)生在凝血因子治療注射后不同時(shí)間段的概率，結(jié)合患者出血模式，用以指導(dǎo)調(diào)整預(yù)防治療方案。
　　方法:
　　重型血友病A成人患者短期低中劑量三級(jí)預(yù)防治療非干預(yù)回顧性比較研究
　　1.收集廣東省血友病病例信息登記管理中心（南方醫(yī)院血友病登記中心）2010年7月-2015年2月登記在冊(cè)的所有進(jìn)行預(yù)防治療且預(yù)防治療時(shí)間≥1

3、年的重型血友病A成人患者共40名，其中低劑量預(yù)防組25名，中劑量預(yù)防組15名。低劑量預(yù)防方案規(guī)定患者每周注射FⅧ1-2次，8-15IU/kg/次(或每周＜30IU/kg)，中劑量預(yù)防方案每周注射FⅧ2-3次，15-20IU/kg(每周≥40IU/kg且＜75 IU/kg)。另選年齡、體重配伍且接受按需治療的25名重型血友病A患者作為按需治療組。
　　2.統(tǒng)計(jì)各組患者一般資料、既往病情和治療情況、治療療效指標(biāo)（年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血

4、次數(shù)、靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年嚴(yán)重出血事件次數(shù)等）、年凝血因子消耗量等;利用FISH入組時(shí)及一年前評(píng)分差值評(píng)估患者關(guān)節(jié)功能改善值，將各組患者根據(jù)年關(guān)節(jié)出血次數(shù)≤5次和＞5次分為不同亞組，分析各亞組1年間關(guān)節(jié)功能變化情況;利用SF36入組時(shí)及一年前得分差值評(píng)估患者生活質(zhì)量改善值。嚴(yán)重出血事件、嚴(yán)重疼痛、靶關(guān)節(jié)等定義均參照WFH2012標(biāo)準(zhǔn)。
　　3.組間療效指標(biāo)對(duì)比使用Kruskall-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS1

5、3.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　重型血友病A成人患者短期低中劑量三級(jí)預(yù)防治療依從性的比較研究
　　1.采用《血友病出血與因子注射記錄手冊(cè)》里的出血和注射記錄，參考HO等的依從性測(cè)量方法，評(píng)估預(yù)防治療組共40名血友病A成人患者治療依從性。療效指標(biāo)結(jié)果采用上述采集結(jié)果。
　　2.依從性與療效指標(biāo)相關(guān)性用多元線性回歸分析，應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　重型血友病A成人患者短期低中劑量三級(jí)預(yù)防治療與突破性出血

6、
　　1.篩選預(yù)防治療組內(nèi)劑量依從性及注射頻率依從性均＞75％的患者，共29名患者，其中低劑量預(yù)防治療組15名，中劑量預(yù)防治療組14名。
　　2.采用《血友病出血與因子注射記錄手冊(cè)》完整記錄患者出血事件和注射記錄，以上記錄時(shí)間精確到小時(shí)。觀察患者突破性出血事件發(fā)生在凝血因子注射后不同時(shí)間段的情況，計(jì)算突破性出血事件發(fā)生在凝血因子注射后不同時(shí)間段的概率。
　　3.組間對(duì)比使用Kruskall-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)。應(yīng)用

7、SPSS13.0統(tǒng)計(jì)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果:
　　1.療效與性價(jià)比較:按需治療組共25名重型血友病A成人患者;預(yù)防治療組共40名重型血友病A成人患者，其中低劑量預(yù)防組25名，中劑量預(yù)防組15名。三組患者一般資料、既往治療情況等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值范圍在0.221-1.000，P＞0.05）。在療效指標(biāo)中，按需治療組、低劑量預(yù)防組、中劑量預(yù)防組中位年出血次數(shù)分別為31、13.5、5次，三組間對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000

8、＜0.05);三組中位年關(guān)節(jié)出血次數(shù)分別為24、10、4次，三組間對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值范圍在0.000-0.001，P＜0.05）;三組中位年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)分別為18、8、3.5次，三組對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值范圍在0.000-0.002，P＜0.05);三組年缺勤天數(shù)分別為36、7.5、0天，三組對(duì)比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值范圍在0.000-0.005，P＜0.05)。說(shuō)明兩預(yù)防治療組年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)和年缺

9、勤天數(shù)方面較按需治療組明顯減少，而中劑量預(yù)防組上述指標(biāo)又優(yōu)于低劑量預(yù)防組（P值范圍在0.000-0.002，P＜0.05）。
　　在年出血次數(shù)方面，低劑量預(yù)防組較按需治療組下降56％（13.5次vs.31次，P=0.000），中劑量預(yù)防組較低劑量預(yù)防組下降63％(5次 vs.13.5次，P=0.000)。在年關(guān)節(jié)出血次數(shù)方面，低劑量預(yù)防組較按需治療組下降58％(10次vs.24次，P=0.000)，中劑量預(yù)防組較低劑量預(yù)防組下降6

10、0％(4次vs.10次，P=0.001)。在靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年嚴(yán)重出血事件數(shù)方面，兩預(yù)防治療組與按需治療組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值范圍0.001-0.012，P＜0.05），提示兩預(yù)防治療組患者靶關(guān)節(jié)數(shù)目、年嚴(yán)重出血事件均明顯低于按需治療組，但低劑量預(yù)防組與中劑量預(yù)防組在上述指標(biāo)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.579和0.911，P＞0.05）。
　　三組間凝血因子總用量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值范圍為0.000-0.001，P＜0.05），

11、顯示兩預(yù)防治療組均比按需治療組使用凝血因子量明顯增多，且中劑量預(yù)防組多于低劑量預(yù)防組。低劑量預(yù)防組凝血因子總用量較按需治療組增加71％（1950IU/kg/年vs.1140IU/kg/年，P=0.001），中劑量預(yù)防組凝血因子總用量較低劑量預(yù)防組增加35％（2630IU/kg/年vs.1950IU/kg/年，P=0.000）。結(jié)合上述出血信息，中劑量預(yù)防組凝血因子總用量較低劑量預(yù)防組僅增加35％，但能減少63％的年出血次數(shù)和60％的年關(guān)

12、節(jié)出血次數(shù)，提示中劑量預(yù)防治療方案性價(jià)比高。從另一角度分析，以按需治療為基線，在年出血、關(guān)節(jié)出血和靶關(guān)節(jié)出血減少率方面，中劑量預(yù)防方案較低劑量方案分別減少29％、25％和27％，而每減少一次出血所需要的凝血因子用量分別增加24％、29％和27％，兩者比例相近，提示中劑量預(yù)防組每減少一次出血所需要的凝血因子量并未較低劑量組顯著增加，進(jìn)一步說(shuō)明中劑量預(yù)防治療方案性價(jià)比高。
　　2.關(guān)節(jié)功能狀況比較:采用FISH評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估患者關(guān)節(jié)功能

13、，以入組時(shí)和一年前的FISH評(píng)分差值為患者關(guān)節(jié)功能改善值。低劑量預(yù)防組和按需治療組間FISH改善值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.066＞0.05)，提示兩組間患者1年間關(guān)節(jié)功能改善無(wú)明顯差異。中劑量預(yù)防組與按需治療組之間、中劑量預(yù)防組與低劑量預(yù)防組之間FISH改善值均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.000和0.008，P＜0.05），提示對(duì)比按需治療組和低劑量預(yù)防組，中劑量預(yù)防組患者關(guān)節(jié)功能改善明顯，關(guān)節(jié)狀態(tài)較好，獨(dú)立能力較好。
　　3.關(guān)

14、節(jié)狀況長(zhǎng)期療效的預(yù)測(cè):低劑量和中劑量預(yù)防組年關(guān)節(jié)出血次數(shù)(AJBR)≤5的患者比例分別為12％和73.3％，后者比例明顯高于前者。當(dāng)AJBR≤5時(shí)，低劑量和中劑量預(yù)防組FISH改善值分別為0.33和1.18，提示兩預(yù)防治療組關(guān)節(jié)功能均有改善，且中劑量組較低劑量組明顯;但AJBR＞5時(shí)，按需治療組、低劑量預(yù)防組和中劑量預(yù)防組FISH改善值分別為-0.52、-0.09和1.00，說(shuō)明按需組和低劑量組患者關(guān)節(jié)功能惡化，且按需治療組更明顯，而中

15、劑量組患者關(guān)節(jié)功能依然獲得改善，提示中劑量預(yù)防方案可能在長(zhǎng)期療效（關(guān)節(jié)狀況）方面優(yōu)于低劑量方案。
　　4.生活質(zhì)量比較:采用SF36量表評(píng)估患者生活質(zhì)量。以入組時(shí)和一年前的SF36評(píng)分差值為患者生活質(zhì)量改善值。預(yù)防治療組在SF36總分、生理職能、社會(huì)功能和情感職能方面的改善值均優(yōu)于按需治療組(P值范圍在0.000-0.023，P＜0.05)。中劑量預(yù)防組與低劑量預(yù)防組除了在軀體疼痛(P=0.965)和精力(P=0.101)方面改善

16、值對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)外，其余方面（包括SF36總分、生理機(jī)能、生理職能、一般健康狀況、社會(huì)功能、情感職能以及精神健康）中劑量預(yù)防組改善值均優(yōu)于低劑量組（P值范圍在0.000-0.045，P＜0.05），提示中劑量組患者生活質(zhì)量改善明顯優(yōu)于低劑量組。
　　結(jié)論:
　　1.重型血友病A患者應(yīng)選擇預(yù)防治療作為一線治療方案，對(duì)比按需治療，預(yù)防治療患者出血頻率明顯減少，嚴(yán)重出血事件明顯減少，關(guān)節(jié)功能明顯改善，生活質(zhì)量明顯

17、提高。
　　2.對(duì)比低劑量預(yù)防治療，中劑量組患者年出血次數(shù)、年關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年靶關(guān)節(jié)出血次數(shù)、年缺勤天數(shù)明顯減少，以FISH評(píng)估的關(guān)節(jié)功能和以SF36量表評(píng)估的生活質(zhì)量明顯改善，且中劑量預(yù)防治療性價(jià)比高。
　　3.當(dāng)年關(guān)節(jié)出血≤5次，預(yù)防治療組患者關(guān)節(jié)功能均可獲得不同程度改善，且中劑量組患者關(guān)節(jié)改善程度較低劑量組大;但年關(guān)節(jié)出血＞5次，低劑量組患者關(guān)節(jié)功能惡化，中劑量組患者關(guān)節(jié)功能依然獲得改善，提示中劑量預(yù)防方案可能在長(zhǎng)期療