探索脂肪組織特異性敲除Sirt6小鼠的代謝表型及SIRT6調(diào)控產(chǎn)熱的分子機(jī)制.pdf

1、肥胖是誘發(fā)Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤的危險(xiǎn)因素。雖然肥胖的發(fā)病率在30年間翻了一倍，但是目前的醫(yī)療界仍然缺乏有效的手段治療肥胖。考慮到棕色和米色脂肪能夠解偶聯(lián)氧化磷酸化，將化學(xué)能轉(zhuǎn)化成熱能，增加機(jī)體的能量消耗，它們成為了人類戰(zhàn)勝肥胖的新希望。SIRT6與Sirtuins家族的其他成員不同，它位于細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)上，是具有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶和依賴于NAD+的去乙?；富钚缘牡鞍酌?。研究表明，SIRT6在調(diào)控基因組穩(wěn)定性、衰老、糖代謝

2、、應(yīng)激反應(yīng)、壽命、晝夜節(jié)律、心肌肥大和腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中扮演重要角色，但是SIRT6在脂肪組織中的功能還有待發(fā)掘。研究表明，SIRT6在棕色脂肪組織中的表達(dá)量明顯高于其在白色脂肪組織的表達(dá)水平，并且肥胖小鼠棕色脂肪組織中SIRT6的表達(dá)量顯著降低。冷刺激和β-激動(dòng)劑能夠促進(jìn)SIRT6在棕色和白色皮下脂肪組織中的表達(dá)。脂肪組織特異性敲除Sirt6會(huì)削弱小鼠棕色脂肪的產(chǎn)熱功能，使小鼠的棕色脂肪發(fā)生明顯的“白色化”，同時(shí)小鼠的氧氣消耗速率降低

3、、體溫下降，并導(dǎo)致敲除小鼠的肥胖。此外，敲除小鼠還有高血脂癥、胰島素抵抗和脂肪肝等異常的代謝表型。脂肪組織特異性敲除Sirt6使得小鼠的能量消耗減少，脂肪酸氧化和產(chǎn)熱受到抑制。還發(fā)現(xiàn)敲除Sirt6致使小鼠缺乏對(duì)冷刺激和β3腎上腺素受體激動(dòng)劑CL316，243介導(dǎo)的產(chǎn)熱產(chǎn)生響應(yīng)。在原代小鼠棕色脂肪細(xì)胞中敲除Sirt6，會(huì)顯著抑制產(chǎn)熱相關(guān)基因的表達(dá)和線粒體呼吸，反過來，過表達(dá)SIRT6則會(huì)促進(jìn)產(chǎn)熱基因的表達(dá)和線粒體呼吸，基于這些體外實(shí)驗(yàn)，認(rèn)

4、為SIRT6對(duì)脂肪組織產(chǎn)熱功能的調(diào)控具有細(xì)胞自主性。對(duì)于分子機(jī)制的探索，發(fā)現(xiàn)SIRT6通過與磷酸化的ATF2發(fā)生相互作用，招募磷酸化的ATF2結(jié)合到PGC-1α的啟動(dòng)子區(qū)，進(jìn)而增強(qiáng)PGC-1α的表達(dá)。因此，脂肪細(xì)胞內(nèi)敲除Sirt6會(huì)因磷酸化的ATF2對(duì)PGC-1α啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合減少，從而抑制PGC-1α及其下游基因的表達(dá)。我們的研究表明SIRT6對(duì)于具有產(chǎn)熱功能的脂肪細(xì)胞維持其產(chǎn)熱作用具有決定性作用，這使得SIRT6成為治療肥胖和Ⅱ型糖