疏水基團(tuán)接枝的殼寡糖在水溶液中聚集包藥過(guò)程的分子動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、癌癥一直是人類生命重大威脅之一，藥物治療在腫瘤的幾大療法中占重要地位。不斷開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物給藥系統(tǒng)，提高藥物的靶向性和生物利用率，降低毒副作用，改善治療效果，是自然醫(yī)學(xué)界專家不斷實(shí)踐和探索的方向。聚合物膠束能夠自組裝形成獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)，將藥物包裹在膠束的內(nèi)核中，作為藥物運(yùn)輸材料已成為高分子材料和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。聚合物膠束的穩(wěn)定性好，分子設(shè)計(jì)性強(qiáng)并且載藥量大。通過(guò)對(duì)疏水鏈段的設(shè)計(jì)，可以提高膠束的載藥量、穩(wěn)定性;通過(guò)對(duì)親水鏈段的設(shè)

2、計(jì)，可以提高膠束的靶向性、內(nèi)吞性、藥物的刺激響應(yīng)性釋放等。殼寡糖作為一種天然的高分子材料，由于其良好的生物相容性、生物降解性和低毒性，來(lái)源豐富，被廣泛地用作藥物運(yùn)輸?shù)妮d體。通過(guò)從分子水平上研究藥物與載體材料的相互作用，可以指導(dǎo)人們對(duì)載體材料的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，因此有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。
　　 本論文利用分子動(dòng)力學(xué)的模擬方法，從原子和分子層面上研究了水楊酸接枝的殼寡糖鏈自聚集的動(dòng)力學(xué)行為，探討了疏水基團(tuán)修飾的殼寡糖載體包裹紫杉醇藥物的機(jī)

3、制。模擬結(jié)果發(fā)現(xiàn)水楊酸接枝的殼寡糖鏈在水溶液中能夠自聚集，包裹紫杉醇藥物形成納米粒子。分析納米粒子的結(jié)構(gòu)，證明納米粒子由殼寡糖基團(tuán)形成的親水外核和水楊酸基團(tuán)形成的疏水內(nèi)核組成，紫杉醇藥物被包裹在疏水內(nèi)核中。進(jìn)一步分析了納米粒子中各組成部分的徑向分布函數(shù)和溶劑可及表面積，發(fā)現(xiàn)與水溶液中的紫杉醇相比，納米粒子有很好的親水性，從而證明了納米粒子可以實(shí)現(xiàn)提高疏水藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的目的。為了深入了解兩親性聚合物包藥過(guò)程的機(jī)理，我們分析了水楊酸接

4、枝的殼寡糖鏈與藥物之間、糖鏈和糖鏈之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)在水楊酸接枝的殼寡糖自聚集的過(guò)程中鏈與鏈之間的范德華作用力和氫鍵作用力占主導(dǎo)部分，在包藥過(guò)程中范德華作用力和疏水作用是主要的驅(qū)動(dòng)力。改變紫杉醇的投藥量，分析各體系的包封情況，發(fā)現(xiàn)水楊酸接枝的殼寡糖作為紫杉醇藥物運(yùn)輸?shù)妮d體，最佳的載藥量為10％(w/w)。
　　 然后在此基礎(chǔ)上，初步研究了接枝不同疏水基團(tuán)（水楊酸、硬脂酸、脫氧膽酸）的殼寡糖鏈對(duì)包藥過(guò)程的影響。在三個(gè)體系中，糖鏈

5、都能自聚集形成納米粒子，但包封的程度不同。載藥過(guò)程中的主要驅(qū)動(dòng)力都是范德華力，靜電作用力和氫鍵也貢獻(xiàn)了一定的作用。計(jì)算了溶劑可及表面積來(lái)評(píng)價(jià)接枝在糖鏈上的各個(gè)不同疏水基團(tuán)的相對(duì)親疏水性的強(qiáng)弱，發(fā)現(xiàn)相對(duì)疏水性的強(qiáng)弱順序?yàn)?硬脂酸＞水楊酸＞脫氧膽酸。研究這三種疏水基團(tuán)接枝的殼寡糖鏈包封紫杉醇藥物的程度，發(fā)現(xiàn)硬脂酸的包封效果最好，脫氧膽酸的包封效果最差，由此說(shuō)明疏水性越強(qiáng)的疏水基團(tuán)接枝的殼寡糖鏈包封疏水藥物的能力越強(qiáng)，為藥物運(yùn)輸載體的設(shè)計(jì)提供