阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響及治療HP感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià).pdf

1、目的：
　　1.含量測(cè)定:建立同時(shí)測(cè)定人血漿中茶堿及其代謝產(chǎn)物1，3-二甲基尿酸(1，3-DMU)濃度的方法，為后續(xù)臨床試驗(yàn)的藥物濃度測(cè)定提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
　　2.臨床試驗(yàn):比較合用阿奇霉素階段與單用茶堿階段患者血漿中茶堿及1，3-DMU穩(wěn)態(tài)濃度的差異，探討阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影響。
　　3.系統(tǒng)評(píng)價(jià):對(duì)阿奇霉素三聯(lián)療法和克拉霉素三聯(lián)療法根治HP感染的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。
　　方法：
　　1.采用高效液

2、相色譜法(High performance liquid chromatography，HPLC)檢測(cè)人血漿中茶堿和1，3-DMU的濃度。色譜柱:依利特HypersilBDS C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，流動(dòng)相:乙腈-水(7∶93)，流速1mL·min-1，柱溫:25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)280nm。
　　2.采用自身前后對(duì)照試驗(yàn)，篩選符合選定標(biāo)準(zhǔn)的呼吸內(nèi)科門(mén)診患者進(jìn)入為期2周的試驗(yàn)流程，試驗(yàn)分為兩個(gè)階段。一、阿奇霉素和茶堿

3、合用階段:患者口服阿奇霉素膠囊(500mg qd;8:00 pm)和茶堿緩釋膠囊(100mg bid;8:00 am，8:00 pm)，連續(xù)服用7d，第8日早晨服藥前空腹取肘靜脈血2 mL并分離出血漿。二、茶堿單用階段:第8日起停服阿奇霉素，繼續(xù)服用茶堿緩釋膠囊(100mg bid;8:00 am，8:00 pm)，第15日早晨服藥前空腹取肘靜脈血并分離出血漿。HPLC法檢測(cè)兩階段患者血漿中的茶堿和1，3-DMU濃度，并以1，3-DMU

4、/TP濃度比值作為評(píng)估茶堿清除率的指標(biāo)。采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)法比較患者兩階段血漿中茶堿、1，3-DMU、1，3-DMU/TP濃度的差異。
　　3.計(jì)算機(jī)檢索2015年1月前發(fā)表在PubMed，EMBASE，和Cochrane CentralRegister of Controlled Trials(CENTRAL)上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)

5、庫(kù)中的中文核心期刊文獻(xiàn)。對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.2.4軟件進(jìn)行meta分析。
　　結(jié)果：
　　1.含量測(cè)定方法的考察
　　茶堿和1，3-DMU的線(xiàn)性范圍分別為:0.20～10.00(r=0.9998)、0.05～2.00(r=0.9996)μg·mL-1;日內(nèi)、日間RSD均≤12.91％，提取回收率分別為77.52％～79.22％、71.69％～74.02％。
　　2.阿奇霉素對(duì)茶堿代謝的影

6、響
　　本研究共篩選50例患者進(jìn)入試驗(yàn)流程，其中10例患者在第二周脫落，只完成了合用阿奇霉素階段的采血，40例患者完成了合用阿奇霉素和單用茶堿階段的采血。在40例完成2周試驗(yàn)的患者中，有5例患者未遵守用藥方案，數(shù)據(jù)做舍棄處理。最終35例受試者（男20人，女15人）進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，年齡54±16歲，身高162±7cm，體重57.5±9.0kg。研究結(jié)果表明，患者合用阿奇霉素階段血漿中茶堿的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為3.45±1.30μg·mL-

7、1，略高于單用茶堿階段的3.25±1.06μg·mL-1，但二者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.225);患者合用阿奇霉素階段血漿中1，3-DMU平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為0.19±0.10μg·mL-1，和單用茶堿階段的0.18±0.10μg·mL-1相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.474);患者合用阿奇霉素階段和單用茶堿階段血漿中的1，3-DMU/TP比值分別為0.059±0.038和0.060±0.048，二者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.821

8、)。
　　3.阿奇霉素三聯(lián)療法治療HP感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)
　　共納入9項(xiàng)研究，包括864名受試者。總的meta分析結(jié)果顯示:阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(68.9％)低于克拉霉素三聯(lián)療法(82.1％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95％ CI:0.31-0.60，P＜0.00001);但阿奇霉素三聯(lián)療法的總不良反應(yīng)發(fā)生率(20.5％)低于克拉霉素三聯(lián)療法(28.5％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.67，95％CI:0.47

9、-0.96，P=0.03)。兩種療法的腹瀉發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94，95％CI:0.41-2.18，P=0.89)，但阿奇霉素三聯(lián)療法所致味覺(jué)紊亂的發(fā)生率(1.7％)低于克拉霉素三聯(lián)療法(9.7％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.18，95％CI:0.06-0.60，P=0.005)。亞組分析:(1)不同療程的比較:長(zhǎng)療程阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(66.4％)低于對(duì)照組(80.9％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，9

10、5％CI:0.30-0.61，P＜0.00001);短療程阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(78.9％)低于對(duì)照組(87.5％)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.46，95％CI:0.19-1.10，P=0.08);(2)不同地區(qū)的比較:亞洲地區(qū)（伊朗和中國(guó)）阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除率(81.3％)和對(duì)照組(85.9％)相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.70，95％CI:0.40-1.22，P=0.21);歐美地區(qū)阿奇霉素三聯(lián)療法的HP根除

11、率(58.3％)低于對(duì)照組(79.5％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33，95％CI:0.22-0.50，P＜0.00001);(3)不同用藥方案的比較:奧美拉唑+阿奇霉素+阿莫西林三聯(lián)療法的HP根除率(69.5％)低于對(duì)照組(80.8％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.48，95％CI:0.33-0.68，P＜0.0001);質(zhì)子泵抑制劑+阿奇霉素+甲硝唑三聯(lián)療法的HP根除率(66.7％)低于對(duì)照組(87.6％)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

12、OR=0.20,95％CI:0.02-2.06，P=0.18)。
　　結(jié)論：
　　1.本研究建立的含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確，可用于同時(shí)測(cè)定人血漿中茶堿和1，3-DMU的濃度。
　　2.阿奇霉素對(duì)茶堿的穩(wěn)態(tài)血藥濃度無(wú)顯著影響，對(duì)茶堿的清除率無(wú)顯著影響，不干擾茶堿的正常代謝，二者合用的安全性高。
　　3.根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，阿奇霉素尚不能取代克拉霉素在根除HP三聯(lián)療法中的地位，但可以作為一種二線(xiàn)抗菌藥物使用。阿奇霉素