2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、氧化壓力是指細(xì)胞或體內(nèi)氧自由基的含量超出抗氧化物及抗氧化酶類清除能力時對細(xì)胞或機體造成的氧化脅迫。氧化壓力參與了包括炎癥、衰老、心血管疾病、癌癥、糖尿病、艾滋病、神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的發(fā)病過程。氧化壓力通過多個下游信號通路對細(xì)胞造成脅迫,如JNK、Foxo等,但其中的具體參與蛋白仍有待于深入闡明。Appoptosin也被稱為SLC25A38,是一種定位于線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運蛋白,負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)入甘氨酸并轉(zhuǎn)出D-氨基乙酰丙酸,進(jìn)而調(diào)節(jié)血紅素(he

2、me)的合成。我們實驗室前期的研究結(jié)果表明appoptosin是一種促凋亡蛋白,但是目前對于appoptosin更為具體的功能研究仍然十分有限。
  為了更好地理解appoptosin的生理作用,在本課題中,一方面我們對于氧化壓力調(diào)控appoptosin表達(dá)的機制以及appoptosin在氧化應(yīng)激信號通路中的作用進(jìn)行了探討;另一方面,我們就appoptosin對線粒體形態(tài)的影響進(jìn)行了研究。
  我們發(fā)現(xiàn)在293T細(xì)胞中,H2

3、O2處理一方面時間及劑量依賴性地降低了appoptosin的mRNA表達(dá)水平,另一方面卻增加了appoptosin的蛋白水平,而且這種蛋白水平的增加在一定程度上也具有劑量和時間依賴性。機制研究發(fā)現(xiàn)appoptosin是通過泛素-蛋白酶體途徑降解,而H2O2處理顯著抑制了appoptosin的降解,提示在H2O2處理條件下appoptosin蛋白水平的增加是由于氧化壓力對appoptosin降解的抑制作用所引起的。我們的實驗結(jié)果進(jìn)一步顯示

4、,appoptosin通過激活JNK-FoxO1通路,介導(dǎo)了H2O2引起的細(xì)胞凋亡;而利用shRNA降低appoptosin的表達(dá)量可以減弱H2O2引起JNK-FoxO1通路的激活以及細(xì)胞凋亡。此外,我們還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的抗氧化能力可能是通過抑制appoptosin所引起的細(xì)胞凋亡來起作用的。
  在另一方面的研究中,我們在Hela細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)appoptosin的過表達(dá)引起了線粒體的片段化。在進(jìn)一步的研究中,我們發(fā)現(xiàn)鐵幼粒細(xì)胞貧血癥

5、(CSA)相關(guān)的appoptosin功能缺失突變體的過表達(dá)同樣會引起線粒體的片段化;NAC、白藜蘆醇或Z-VAD處理對appoptosin過表達(dá)引起的線粒體片段化沒有明顯影響。這些結(jié)果提示appoptosin引起的線粒體形態(tài)變化在其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激過程中是一個早期事件,這一事件不依賴于appoptosin對于heme合成的調(diào)控。Drp1、Fis1、MFN1、MFN2及OPA1是參與線粒體形態(tài)調(diào)控的重要相關(guān)蛋白。我們發(fā)現(xiàn)appoptosin

6、能夠與參與線粒體融合的MFN1、MFN2和Mitol相互作用,而不與參與線粒體分裂的Drp1和Fis1相互作用。Appoptosin的過表達(dá)或knock-down不改變這些蛋白的水平以及Drp1在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中的定位。反之,通過過表達(dá)Drp1-K38A、MFN1、OPA1、Mitol來促進(jìn)線粒體融合,能夠抑制appoptosin引起的細(xì)胞凋亡;而通過過表達(dá)Fis1來促進(jìn)線粒體分裂,則會增強appoptosin引起的細(xì)胞凋亡。這些結(jié)果表

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