海風(fēng)藤酮治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者腫瘤發(fā)展的終末期。多達(dá)70％的BC患者在尸體解剖時可見骨轉(zhuǎn)移灶。骨轉(zhuǎn)移病灶主要是溶骨性的，因為BC細(xì)胞可以調(diào)節(jié)骨腫瘤微環(huán)境。乳腺癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以進(jìn)一步促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)破骨活動，破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)可釋放更多的因子刺激乳腺癌細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲能力，進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展。形成一個“惡性循環(huán)”。目前治療BC骨轉(zhuǎn)移的策略主要集中在打破這種“惡性溶骨循環(huán)”。絕大多數(shù)乳腺癌產(chǎn)生溶骨性骨轉(zhuǎn)

2、移。該過程的特征在于過度活化的破骨細(xì)胞形成和隨后的骨破壞。BC細(xì)胞在定植于骨之后，甚至之前，可形成一個復(fù)雜的多基因程序性“惡性溶骨循環(huán)”，重塑骨微環(huán)境，促進(jìn)癌癥發(fā)展。IL-6，PTHRP（甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白）和TNFα（腫瘤壞死因子α）等BC細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可刺激成骨細(xì)胞，上調(diào)RANKL/OPG（骨保護(hù)素）比例，從而進(jìn)一步刺激髓系破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化。同時其他細(xì)胞因子如IL-11（白細(xì)胞介素11）和OPN（骨橋蛋白）也能直接促進(jìn)其

3、向破骨細(xì)胞分化?；罨钠乒羌?xì)胞降解骨基質(zhì)，并釋放主要儲存在骨基質(zhì)中的TGFβ（轉(zhuǎn)化生長因子β），BMPs（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）和IGFs（胰島素樣生長因子），反過來，促進(jìn)BC進(jìn)展。
　　有研究已經(jīng)證明了乳腺癌細(xì)胞系中PAF及其受體PTAFR的表達(dá)。在腫瘤微環(huán)境中，PAF由浸潤的炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞本身分泌和積累，形成自分泌循環(huán)。PTAFR是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。PAF/PTAFR信號通路激活導(dǎo)致復(fù)雜的細(xì)胞反應(yīng)，包括細(xì)胞運(yùn)動的增加，

4、IL-6（白細(xì)胞介素6）和MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶）表達(dá)的上調(diào)以及NF-κB信號的激活。遷移能力的增加是癌細(xì)胞形成轉(zhuǎn)移性病變的重要特征，包括骨轉(zhuǎn)移。已發(fā)表的文獻(xiàn)和我們的結(jié)果都揭示了PAF處理后乳腺癌細(xì)胞的遷移能力增加。
　　在本實驗中，我們首先通過生物信息學(xué)分析提供了PAF/PTAFR信號通路在調(diào)節(jié)BC骨轉(zhuǎn)移和破骨細(xì)胞生成中起重要作用的線索。
　　在目前的研究中，我們證明PAF可以促進(jìn)BC細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)BMMs分化。海風(fēng)藤酮可

5、以減弱這兩個過程，并且表現(xiàn)出很小的細(xì)胞毒性，可以被認(rèn)為是BC骨轉(zhuǎn)移的潛在治療劑。與“惡性溶骨循環(huán)”相比，PAF能夠通過兩種平行方式促進(jìn)BMMs分化為破骨細(xì)胞。一方面，PAF能刺激BC細(xì)胞上調(diào)IL-6，IL-11，MMPs和NF-κB等下游信號，進(jìn)一步激活破骨細(xì)胞生成。另一方面，PAF也可以直接激活BMMs分化成破骨細(xì)胞。另一方面，PAF也可以直接激活BMMs分化成破骨細(xì)胞。在目前的研究中，我們證明了海風(fēng)藤酮可以抑制BC誘導(dǎo)或PAF直接刺