關(guān)于高密度脂蛋白和甘油三酯的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、人類(lèi)正致力于對(duì)各種疾病致病基因的研究，試圖找到各種疾病的致病基因，研究其發(fā)病機(jī)理的分子機(jī)制，從而達(dá)到對(duì)疾病的預(yù)防和控制。迄今為止，已有大部分疾病的致病基因被報(bào)道，甚至在心血管疾病領(lǐng)域，已有超過(guò)30種疾病的致病基因通過(guò)分子克隆方式被發(fā)現(xiàn)。但是，危險(xiǎn)人類(lèi)生命的眾多疾病通常是復(fù)雜性疾病，例如糖尿病、冠心病等，而且，通常情況下與復(fù)雜性疾病有關(guān)的，還有許多數(shù)量性的生理、生化指標(biāo)。這類(lèi)疾病或者指標(biāo)，通常并非由單一基因所調(diào)控，而是由多個(gè)基因所調(diào)控。因

2、此，這種多基因調(diào)控的復(fù)雜性疾病和相關(guān)指標(biāo)的研究對(duì)方，通常是以下兩種：1,由核心家系組成的人群；2,散發(fā)人群。兩種人群各具優(yōu)勢(shì)：核心家信組成的人群，更強(qiáng)調(diào)遺傳背景，但取樣較難；散發(fā)人群卻取樣較為簡(jiǎn)單，通常容易獲得大樣本量。復(fù)雜性多基因疾病的現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方法主要也由兩種：1,連鎖分析；2,關(guān)聯(lián)分析。連鎖分析通常選用微衛(wèi)星標(biāo)記，具有多種等位基因，但密度?。幌鄬?duì)來(lái)說(shuō)，關(guān)聯(lián)分析使用的是單核苷酸多態(tài)性分子標(biāo)記（SNP），一個(gè)SNP只帶有兩個(gè)等

3、位基因，但SNP密度大，能對(duì)SNP進(jìn)行分型的技術(shù)手段多。
　　 本文主要研究了冠心病的兩個(gè)主要影響因子——HDL-C和甘油三酯的數(shù)量性狀位點(diǎn)，用到了上文所述的兩種人群和兩種分析方法，發(fā)現(xiàn)了迄今為止最為顯著的影響HDL-C水平的新位點(diǎn)，有利于今后對(duì)影響HDL-C水平的多態(tài)和基因的發(fā)現(xiàn)，希望對(duì)冠心病的預(yù)防和治療，起到積極功效。
　　 在第一部分中，本研究首先對(duì)一個(gè)388個(gè)早發(fā)冠心病核心家系（共714個(gè)個(gè)體）進(jìn)行了連鎖分析，通

4、過(guò)全基因組連鎖分析，找到了兩個(gè)同HDL-c顯著相關(guān)的數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）：7p22以及15q25，最高多點(diǎn)LOD值分別為3.76和6.69。之后我們使用微衛(wèi)星標(biāo)記和單核苷酸多態(tài)標(biāo)記對(duì)以上兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了精細(xì)定位，結(jié)果顯示，7p22位點(diǎn)的最高多點(diǎn)LOD值降到了3.09，達(dá)不到顯著標(biāo)準(zhǔn)，因此不是一個(gè)與HDL-C顯著相關(guān)的QTL；15q25位點(diǎn)經(jīng)過(guò)精細(xì)定位之后，被分割成了兩個(gè)相連QTLs——15q22（LOD值2.73）和15q25（LOD值

5、5.63）。其中，15q22QTL下有LIPC基因，基因啟動(dòng)子區(qū)SNP rs1800588通過(guò)QTDT計(jì)算被證明在我們的人群中與HDL-C水平顯著相關(guān)（P=0.0067），表明15q22 QTL可能是由rs1800588所導(dǎo)致的。15q25位點(diǎn)則是迄今為止被發(fā)現(xiàn)的最為顯著的影響HDL-C水平的QTL，這個(gè)位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，也為今后對(duì)HDL-C調(diào)節(jié)機(jī)制的研究提供了新的線索。
　　 文章第二部分，新近被報(bào)道的3個(gè)與HDL-C相關(guān)的SNPs

6、和6個(gè)與甘油三酯相關(guān)的SNPs（rs1323432、rs2338104、rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333），亟待在其他人群中得以驗(yàn)證。本研究采用1231個(gè)心肌梗塞病人和560個(gè)正常對(duì)照，對(duì)以上8個(gè)SNPs進(jìn)行了基因分型，對(duì)于所得結(jié)果，運(yùn)用GenerAllinear model進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，以期在我們的1231心梗病人和560正常人中驗(yàn)證以上S

7、NPs。結(jié)果顯示，3個(gè)在全基因組關(guān)聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關(guān)SNPs：rs1323432、rs2338104和rs4846914，無(wú)論是在1231心梗病人群體中，還是560正常人群中，亦或是合并人群中，均與HDL-C的水平不相關(guān)；6個(gè)在全基因組關(guān)聯(lián)分析中與HDL-C顯著相關(guān)SNPs：rs4846914、rs16996148、rs17321515、rs17145738、rs1748195、rs12130333也顯示了類(lèi)似的結(jié)果，在我們的