面向個人基因組變異的功能注釋與可視化方法研究.pdf

1、高通量測序技術(shù)的成熟與大量涌現(xiàn)的基因組序列數(shù)據(jù)，使得對人類個體的測序以及面向單個體和多個體的基因組研究成為了可能，人類全面進入了個人基因組時代?；蚪M相關(guān)知識體系龐大，實驗數(shù)據(jù)繁多，注釋與可視化能夠增強研究者理解和解釋大量復雜數(shù)據(jù)的能力，提升分析的效率，是基因組研究中不可或缺的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)有的基因組注釋與可視化方法主要面向獲取和展示非特定個體的人類基因組一般性知識而設(shè)計，難以在以個體為中心的遺傳研究和臨床醫(yī)療中應用。設(shè)計面向個體和多個體特異

2、性的基因組注釋與可視化方法成為了亟待解決的問題。
　　本文在已有的一般性基因組注釋與可視化方法基礎(chǔ)上，針對個人基因組研究中的新要求，設(shè)計了個人基因組注釋模型、個人基因組可視化方法和多基因組的可視化方法。這些方法能夠極大推動個體和多個體基因組測序數(shù)據(jù)在醫(yī)學研究、個人健康、疾病預測、診斷和臨床治療等領(lǐng)域的應用。本文研究主要包括以下幾個方面：
　　(1)研究了基于變異功能的個人基因組注釋模型。
　　面向個人基因組的研究，以個

3、體特異性為主要研究對象。建立以個體特異性為中心的個人基因組注釋模型，就可以從現(xiàn)有的海量關(guān)于基因組一般性質(zhì)的知識和數(shù)據(jù)中，挖掘與當前個體相關(guān)的知識和數(shù)據(jù)，排除大量無關(guān)信息?，F(xiàn)有的基因組變異注釋模型只是孤立地考慮每個變異的功能，不能真正注釋個人基因組的變異的功能。本文基于分子生物學研究和醫(yī)學研究的現(xiàn)狀，提出了一種基于變異功能的個人基因組特異性注釋模型：從個體基因組的變異出發(fā)，推斷出有威脅的遺傳變異及其在分子層面的潛在功能影響，抽取與個體變異

4、和分子表型相關(guān)的疾病和藥物信息。特別地，該模型在功能分析中考慮了個體基因組變異之間的相互影響，使推斷結(jié)果更加準確可靠。
　　(2)研究了個人基因組的可視化方法
　　個人基因組的可視化方法，需要突出個體基因組的獨特特征，以及這些獨特特征在個體遺傳、發(fā)育、代謝等生命活動中的功能影響，以利于研究者和醫(yī)生高效地瀏覽和分析個人基因組數(shù)據(jù)。在個體基因組數(shù)據(jù)迅速增長的背景下，尚沒有針對個人基因組特異性所設(shè)計的可視化方法。本文在個人基因組注

5、釋模型支持下，建立了針對個人基因組特異性的可視化框架，設(shè)計了個人基因組的變異、分子表型以及表型的可視化方案，并開發(fā)了個人基因組可視化系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠為個人基因組提供全面、系統(tǒng)的可視化與分析功能。
　　(3)研究了基于LDA和MDS的多基因組可視化方法
　　面向多基因組的研究，以建模多個體關(guān)系和比較個體差異為主要研究內(nèi)容。多基因組可視化可以幫助研究者依據(jù)多個體關(guān)系，有目的地分析、比較多基因組之間的差異。多個基因組遺傳變異層面的

6、比較，因為變異數(shù)量巨大、并且絕大部分變異并無信息性，故而很難在有限的顯示空間內(nèi)可視化。本文根據(jù)多基因組可視化的特點，分析了多基因組可視化的數(shù)據(jù)降維策略，提出了基于LDA模型及KL散度的多基因組相似度求解方法，建立了基于MDS算法的多基因組特征降維方法，并使用上述方法對千人基因組第三階段的基因組變異數(shù)據(jù)進行了遺傳性分析和可視化，驗證了上述方法的可靠性。
　　(4)研究了基于系譜信息的家系基因組可視化方法
　　遺傳疾病的預測、診

7、斷和治療是個人基因組研究的主要目標，也是個人基因組數(shù)據(jù)的主要應用前景。在遺傳疾病的研究中，往往以家族為單位進行研究，也因此帶動了以家族為單位的個人基因組數(shù)據(jù)的快速增長。家系基因組互相關(guān)聯(lián)，又有所區(qū)別，表型和基因型各有異同，普通的多基因組可視化方法難以勝任這樣復雜的分析任務。本文建立了以基準個體為中心的家系基因組可視化方法，結(jié)合系譜信息，提出了家系基因組的三種比較分析模式，設(shè)計和開發(fā)了家系基因組的可視化系統(tǒng)。該系統(tǒng)直觀地展示家系成員之間的