負(fù)載PLGA緩釋曲安西龍的導(dǎo)尿管用于尿道創(chuàng)傷的研究.pdf

1、尿道創(chuàng)傷雖發(fā)生率不高，但近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)，是泌尿科急診無(wú)法回避的問(wèn)題。處理上除了傳統(tǒng)的膀胱造瘺術(shù)外，尿道會(huì)師術(shù)，特別是內(nèi)鏡下會(huì)師術(shù)正得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。
　　但尿道會(huì)師術(shù)僅僅將尿道斷端單純的拉攏，不能做到粘膜對(duì)粘膜的吻合，所以不能防止尿道周圍組織的疤痕化，術(shù)后再狹窄的發(fā)生率較高。
　　糖皮質(zhì)激素在臨床上用于抑制疤痕增生已有很長(zhǎng)時(shí)間，其療效確切性已經(jīng)得到證明。目前也已有尿道內(nèi)給藥防止尿道疤痕化的應(yīng)用，但臨床試驗(yàn)顯示效果

2、不佳，這主要是因?yàn)榻o藥時(shí)局部疤痕組織已經(jīng)穩(wěn)定，難以有效發(fā)揮藥物的抗纖維化作用。如果能夠?qū)⒋祟愃幬镉糜谀虻绖?chuàng)傷的急性期，則有可能發(fā)揮更好的療效。
　　目的:本文描述了負(fù)載聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)和曲安西龍的導(dǎo)尿管的制備過(guò)程，測(cè)試了該導(dǎo)管的物理特性、生物相容性以及在體內(nèi)、體外的緩釋特性，并進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)其在急性尿道創(chuàng)傷中發(fā)揮的作用。
　　方法:1.樣本制備以丙酮溶解PLGA，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解曲

3、安西龍，兩種溶液混合形成制備用混合液。將F8硅膠軟管預(yù)先稱重，浸泡于混合液中，取出通風(fēng)烘干后再次浸泡，取出烘干，重復(fù)三次，置于150℃鼓風(fēng)烘箱中烘干12h，即得成品。
　　2.物理性質(zhì)及體外緩釋性能測(cè)定光鏡觀察了涂覆藥物后導(dǎo)管的表面特征，確定其表面情況穩(wěn)定，機(jī)械性能可以滿足要求。隨后測(cè)量了載藥后導(dǎo)管的體外緩釋性能。應(yīng)用不同分子量、不同L/G比的PLGA材料和不同的曲安西龍配比制備了多批導(dǎo)管進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每批次導(dǎo)管的實(shí)驗(yàn)方法均相同。剪取

4、長(zhǎng)2cm的導(dǎo)管樣品置于10ml PBS緩沖液中，37℃恒溫水浴，每24h取樣，以紫外分光光度法測(cè)量溶液中曲安西龍濃度并更換溶液，實(shí)驗(yàn)維持3周。最終確定L/G50/50，分子量10kDa，PLGA與曲安西龍比例1∶1的配比進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)。
　　3.生物相容性測(cè)定生物相容性實(shí)驗(yàn)按GB/T16886.6-1997要求進(jìn)行。將載藥的導(dǎo)尿管、僅載PLGA的導(dǎo)尿管和未載藥的導(dǎo)管分別埋植于家兔背部皮下4周后取出，取導(dǎo)管周圍組織及相鄰正常組織進(jìn)行病

5、理檢查。
　　4.體內(nèi)緩釋性能測(cè)定本實(shí)驗(yàn)與生物相容性測(cè)定部分同時(shí)進(jìn)行。剪取長(zhǎng)2cm的載藥導(dǎo)尿管埋植于家兔背部皮下，分別于3天、1周、2周、4周后取出，測(cè)定殘余藥物量，繪制釋放曲線。
　　5.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)共用雄性家兔6只。家兔常規(guī)麻醉消毒，分離陰莖至尿道球部，向下分離出尿道，用蚊式鉗鉗夾尿道，形成尿道鈍性挫傷。之后分別放置載藥的導(dǎo)尿管、僅載PLGA的導(dǎo)尿管和普通導(dǎo)管。2周后拔出導(dǎo)管并進(jìn)行尿道造影，之后處死動(dòng)物并取局部尿道組織進(jìn)行病

6、理學(xué)檢查。
　　結(jié)果:1.經(jīng)光鏡檢查，手工的涂覆和干燥工藝可以在導(dǎo)管表面形成厚度大于30μ m、分布比較均勻、表面光整的涂層。其長(zhǎng)度可以隨意控制。經(jīng)紫外分光光度法檢查，150℃干燥處理后的導(dǎo)尿管已無(wú)DMF殘留，且曲安西龍仍維持藥物活性。
　　2.載藥后，導(dǎo)尿管的彈性下降，特別是干燥時(shí)。個(gè)別干燥的導(dǎo)管也出現(xiàn)了藥物涂層開(kāi)裂脫落的現(xiàn)象。但室溫清水浸泡10分鐘后，導(dǎo)管彈性明顯增加，而且可以隨意彎曲，未觀察到涂層脫落。載藥導(dǎo)管在浸泡后

7、，其楊氏模量和剪切模量較未載藥的導(dǎo)管升高，但不至于影響其應(yīng)用。
　　3.導(dǎo)管埋植后的病理檢查顯示，該導(dǎo)管的生物相容性良好，植入處未出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性反應(yīng)
　　4.經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終選定的PLGA為分子量10kDa，L/G50/50;涂層中PLGA與曲安西龍的質(zhì)量比為1∶1。本配方于體外環(huán)境中可以維持大于3周的藥物釋放。
　　5.體外緩釋性能測(cè)定發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管在前3天內(nèi)釋放速度最快，隨后便趨于穩(wěn)定。3天內(nèi)釋放了50-6

8、0％的藥物，1周后釋放了約65-75％，2周后釋放了約75-80％。直至3周后，導(dǎo)管仍維持基本穩(wěn)定而緩慢的藥物釋放。植入動(dòng)物皮下的體內(nèi)緩釋實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)管在動(dòng)物皮下釋放藥物的速度比在水浴模擬的環(huán)境下慢，3天內(nèi)平均釋放了約4.6％。
　　6.6只接受手術(shù)的家兔在術(shù)后2周時(shí)均仍能插入同樣直徑的導(dǎo)管，其中2只插入時(shí)阻力明顯，其中1只為對(duì)照組，另一只為空白組。尿道造影顯示此2只家兔出現(xiàn)了不完全的尿道狹窄，而其他家兔未發(fā)現(xiàn)明顯的尿道狹窄。病理