不同腎素型高血壓患者的靶器官損害及其與ADRBK1基因變異的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：原發(fā)性高血壓（Essential hypertension，EH）是最常見的危害人類健康的心血管疾病，能引起一系列嚴(yán)重后果。高血壓是一組臨床綜合征，可分為很多不同的亞型，不同亞型高血壓其發(fā)病機(jī)制不同。從病理生理學(xué)角度可將原發(fā)性高血壓分為“腎素依賴性高血壓”和“容量依賴性高血壓”，二者的界點(diǎn)是血漿腎素活性水平。HOPE研究提示在動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病患者中，高腎素活性水平是主要心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腎素的分泌是RAAS的

2、起點(diǎn)，影響腎臟水、Na+平衡、細(xì)胞外液總量及血壓的長期調(diào)節(jié)。而上皮細(xì)胞鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaC）在調(diào)節(jié)水鹽代謝平衡過程中發(fā)揮著重要作用。β腎上腺受體激酶1（Beta-adrenergic receptor kinase1，ADRBK1）因介導(dǎo) ENaC的表達(dá)及降解過程而參與血壓調(diào)節(jié)，是高血壓的候選基因。本課題在前期工作的基礎(chǔ)上，從“不同腎素亞型高血壓其遺傳機(jī)制不同”角度出發(fā)，擬將原發(fā)性高血壓

3、患者分為高腎素型、等腎素型、低腎素型，分別探討不同腎素型高血壓的臨床特點(diǎn)及腎素活性對(duì)高血壓靶器官損害左室肥厚、早期腎臟損害的影響。并繼續(xù)從遺傳基因水平出發(fā)，來研究ADRBK1與不同腎素亞型高血壓（高腎素、等腎素、低腎素型高血壓）的相關(guān)性；為揭示高血壓的遺傳機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為高血壓的有效防治提供新的思路。
　　方法：⑴通過橫斷面研究收集新疆自治區(qū)人民醫(yī)院住院確診的EH患者，年齡30-60歲，三代內(nèi)無異族通婚史。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩

4、查后入選研究對(duì)象共1831例。收集人口學(xué)、臨床資料及高血壓相關(guān)表型資料，采集清晨10：30（空腹至少10小時(shí)）坐位15min以上靜脈血，檢測血漿腎素活性（Plamse renin activity，PRA）、醛固酮（Plasma aldosterone，PAC）及生化指標(biāo)。根據(jù)檢測的PRA將EH患者應(yīng)用四分位法進(jìn)行分組，即分為低腎素組（Q1組）PRA＜0.44mmol/L，等腎素1組（Q2組）0.44-1.07ng/mL/h，等腎素2組

5、（Q3組）1.08-2.36ng/mL/h，高腎素組（Q4組）PRA＞2.36ng/mL/h。分析不同腎素水平高血壓患者臨床資料的分布情況。⑵選擇第一部分高血壓患者中行心臟彩超和動(dòng)態(tài)血壓檢查的879例患者為研究對(duì)象，分析原發(fā)性高血壓患者不同腎素活性水平與左室肥厚的相關(guān)性。⑶選擇第一部分高血壓患者中行腎功能檢測和24h尿電解質(zhì)檢測的患者1614例納入為本研究對(duì)象。分析原發(fā)性高血壓患者不同腎素活性水平與早期腎功能損傷的相關(guān)性，探討腎素活性對(duì)

6、高血壓早期腎功能損傷的影響。⑷選擇第一部分1831例EH患者為高血壓組和426例血壓正常的健康體檢者為對(duì)照組。從數(shù)據(jù)庫中選取ADRBK1基因的5個(gè)標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)應(yīng)用TaqMan-PCR技術(shù)進(jìn)行基因型鑒定及病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究，探討ADRBK1基因變異與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)。⑸對(duì)第四部分ADRBK1基因的rs1894111、rs7127431和rs4930416位點(diǎn)進(jìn)行不同腎素型亞型高血壓的關(guān)聯(lián)分析。
　　結(jié)果：①男性與女性的腎素

7、活性、醛固酮差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以10歲為一年齡段分組，30-40歲、41-50歲和51-60歲組的腎素活性差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；根據(jù)不同腎素水平將EH患者分為四組，男性構(gòu)成比、年齡、身高、體重、腹圍、吸煙、飲酒、高血壓家族史、診室收縮壓、診室舒張壓、腎素活性、醛固酮、ARR比值、TC、TG、LDL-C和血脂紊亂在四組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②四組間室間隔厚度、左室后壁厚度、左室質(zhì)量指數(shù)（L

8、VMI）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；四組間左室肥厚的發(fā)生率和正常左室?guī)缀螛?gòu)型（NG）、向心性重構(gòu)（CCR）、向心性肥厚（CCH）和離心性肥厚（ECH）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；偏相關(guān)分析提示：校正性別、年齡、BMI、血鈉、HDL-C、TC、TG、超敏C反應(yīng)蛋白、24h平均動(dòng)脈壓、和24h平均心率后，PRA與室間隔厚度、左室后壁厚度、LVM和LVMI之間存在相關(guān)性，P＜0.05；Logistic回歸分析顯示：以Lg

9、LVMI為因變量， PRA與高血壓患者LVMI存在線性相關(guān)；以有無左室肥厚為因變量，腎素活性是高血壓伴發(fā)左室肥厚的危險(xiǎn)因素（OR=1.163，95％CI1.065~1.271）；以有無左室肥厚為因變量，高腎素組是低腎素組發(fā)生左室肥厚風(fēng)險(xiǎn)的2.269倍（95%CI1.256~4.100）。③四組間肌酐和CystC的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多因素Logistic回歸顯示：性別、BMI、病程、收縮壓、舒張壓和高腎素組（OR=0.4

10、91，1.390，1.330，1.016，0.981，2.087）是Cyst C的影響因素。④高血壓組的rs1894111變異CT基因型頻率，顯性模型CT+TT基因型和T等位基因頻率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；rs7127431和rs4930416的基因型頻率、顯性模型及等位基因頻率高血壓組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；rs1894111變異CT+TT基因型組收縮壓高于CC基因型組，在校正性別、年齡

11、和BMI后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。單倍型H1（rs7127431C-4930416A-s1894111C）在高血壓組的頻率低于對(duì)照組， H2（rs7127431C-4930416A-s1894111T）在高血壓組的頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸校正混雜因素年齡、性別和BMI后，rs1894111變異的顯性模型CT+TT基因型是患EH的危險(xiǎn)性因素（OR=1.771，95%CI1.0

12、92~2.871， P=0.02）。⑤ADRBK1基因的rs1894111位點(diǎn)的顯性模型（CC vs. CT+TT）及等位基因在5組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中高腎素組CT+TT的頻率分布高于低腎素組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸校正年齡、性別和BMI后，rs1894111變異的顯性模型CT+TT基因型是患低腎素型EH的危險(xiǎn)性因素（OR=1.845，95%CI1.119-3.042，P=0.016）。

13、r>　　結(jié)論：女性腎素活性低于男性，而醛固酮水平高于男性；隨著年齡的增加，腎素活性降低，而ARR比值增高；高腎素組男性構(gòu)成比、吸煙和飲酒的比率，腹圍、血壓、血脂異常高于低腎素組，而年齡、高血壓家族史和高血壓病程低于低腎素組。腎素活性是高血壓發(fā)生左室肥厚的危險(xiǎn)因素。高腎素組是低腎素組發(fā)生左室肥厚風(fēng)險(xiǎn)的2.269倍，且高腎素組高血壓患者左室離心性肥厚的發(fā)生率高。腎素活性是高血壓腎臟早期損害的危險(xiǎn)因素，高腎素組早期腎功能損害指標(biāo)Cyst C較