抗金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌活性藥物篩選.pdf

1、醫(yī)院內(nèi)引起感染的常見耐藥致病菌主要包括糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞桿菌和腸桿菌屬六大類，世界衛(wèi)生組織將上述六種常見致病菌簡稱為“ESKAPE”。
　　本研究對(duì)上述條件致病菌進(jìn)行了3053個(gè)化合物活性篩選，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)化合物(F2724-0690、F2655-0471)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有活性，但對(duì)野生型金黃色葡萄球菌并不具有活性，并對(duì)上述兩個(gè)化合物中的一個(gè)(F2724-0690)進(jìn)行了深

2、入研究。在低于MIC濃度條件下，通過連續(xù)傳代培養(yǎng)的方法獲得耐F2724-0690的金黃色葡萄球菌耐受菌株JE2。通過對(duì)耐藥株與野生菌株的耐藥譜分析認(rèn)為，F(xiàn)2724-0690作用靶點(diǎn)可能與細(xì)胞壁的合成相關(guān)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一是甲氧西林的作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白PBP2被PBP2a替代行使細(xì)胞壁合成功能，甲氧西林與青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PBP2，因而產(chǎn)生耐藥性。利用分子模擬手段分析化合物F

3、2724-0690與PBP2a的親和性發(fā)現(xiàn)，化合物能夠與蛋白穩(wěn)定結(jié)合。據(jù)此推測F2724-0690可能作用于PBP2a上，目前此部分驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。
　　銅綠假單胞菌產(chǎn)生天然耐藥性的主要原因是其生物外膜的保護(hù)作用。其生物膜使菌體粘附在醫(yī)療器材表面增加感染機(jī)率，并且生物膜降低了抗生素的滲透作用對(duì)菌體起到保護(hù)作用。多粘菌素B能夠插入到生物膜中，增加生物膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)容物外溢導(dǎo)致菌體死亡。同時(shí)目前對(duì)多粘菌素B產(chǎn)生耐藥性的報(bào)道并不

4、常見。但是多粘菌素B的強(qiáng)腎毒性、神經(jīng)毒性限制了多粘菌素B的廣泛使用。
　　對(duì)1000個(gè)化合物與多粘菌素B的藥物組合進(jìn)行了高通量協(xié)同篩選，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)化合物（11400-59和shj-916）與多粘菌素B具有協(xié)同抗銅綠假單胞菌的活性。通過構(gòu)建銅綠假單胞菌感染線蟲的動(dòng)物模型，評(píng)價(jià)了11400-59與多粘菌素B這一藥物組合的體內(nèi)活性。11400-59與多粘菌素B的協(xié)同抗菌效果在線蟲動(dòng)物模型上得到驗(yàn)證。
　　綜上所述，本研究篩選到了一個(gè)