TNFR2激活Stat3和NF-kB信號(hào)通路促進(jìn)OPA1依賴性的線粒體融合.pdf

1、背景:腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種炎性細(xì)胞因子，它的信號(hào)傳遞和激活作用促進(jìn)了心衰的發(fā)生和發(fā)展?？筎NF-α的臨床研究并沒(méi)有取得效果，甚至惡化心衰進(jìn)程，這可能是由于抗TNF-α治療的同時(shí)抑制了具有心肌保護(hù)作用的TNF-α受體2(TNFR2)。但是TNFR2激活后產(chǎn)生心肌保護(hù)的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
　　方法及結(jié)果:原代乳鼠(C57BL/6)心肌細(xì)胞分離后進(jìn)行體外培養(yǎng)。乳鼠心肌細(xì)胞下調(diào)TNFR1受體（TNFR1 shRNA轉(zhuǎn)

2、染）后在含有TNF-α(0.5 ng/ml)的培養(yǎng)基中孵育，進(jìn)而研究TNFR2激活后對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。該研究證實(shí)TNFR2激活后可以促進(jìn)線粒體的融合（線粒體體積增加，圓度和數(shù)量減少），伴隨著線粒體功能的改善（線粒體膜電位，ATP產(chǎn)生及氧氣消耗率增加）。重要的是，TNFR2激活促進(jìn)線粒體融合和功能的增加是通過(guò)上調(diào)OPA1表達(dá)水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。進(jìn)一步的研究證實(shí)了Stat3和RelA都能夠結(jié)合在OPA1的啟動(dòng)子區(qū)域從而協(xié)同的介導(dǎo)OPA1的表達(dá)

3、。此外，Stat3/RelA相互作用所形成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是OPA1表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Stat3/RelA相互作用依賴于Stat3上的賴氨酸370位點(diǎn)和賴氨酸383位點(diǎn)的乙?；揎?，而這兩個(gè)位點(diǎn)的乙酰化修飾是通過(guò)p300(乙?；?來(lái)介導(dǎo)的。由此，在TNFR2激活的心肌細(xì)胞中，p300介導(dǎo)的乙酰化依賴性的Stat3/RelA的相互作用是上調(diào)OPA1表達(dá)的先決條件。TNFR2活化的保護(hù)作用在主動(dòng)脈縮窄的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中也得到了證實(shí)。