ALK、ROS1蛋白在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、目的：
　　神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma, NB)易復(fù)發(fā)、預(yù)后差，長(zhǎng)期生存率低，是最難治的兒童惡性腫瘤之一。傳統(tǒng)治療方法的療效對(duì)于晚期 NB患兒已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期，很難通過提高治療強(qiáng)度來改善患兒的長(zhǎng)期預(yù)后。近年來，分子靶向治療憑借其特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)已成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。最新的研究顯示，酪氨酸激酶受體 ALK、ROS1與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。ALK抑制劑克唑替尼已獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALK重排

2、的非小細(xì)胞肺癌。臨床前期實(shí)驗(yàn)顯示，克唑替尼對(duì)于 ROS1重排的肺腺癌患者也顯示了良好的臨床應(yīng)用前景。由此，我們?cè)囅胍?ALK、ROS1為靶點(diǎn)的分子靶向治療能否應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療，與傳統(tǒng)療法相結(jié)合起到改善患兒預(yù)后的效果。
　　本研究的目的在于檢測(cè) ALK、ROS1蛋白在 NB中的表達(dá)情況，分析其表達(dá)水平與 NB的臨床病理因素及預(yù)后之間的關(guān)系，初步探討二者在 NB的組織分化和侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，為 NB尋找新的用于判斷預(yù)后的生物標(biāo)

3、志物，為 NB的分子靶向治療提供新的靶點(diǎn)，以及為酪氨酸激酶抑制劑能否應(yīng)用于 NB的臨床治療提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè) ALK、ROS1蛋白在50例 NB和18例節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤(Ganglioneuroma, GN)組織中的表達(dá)情況，評(píng)估兩種蛋白的表達(dá)與 NB的臨床病理特征及預(yù)后之間的關(guān)系。用 SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法；應(yīng)用Kaplan-Mei

4、er法繪制生存曲線，組間生存率的比較用 Log-rank檢驗(yàn)；多因素分析采用 Cox回歸分析。P值<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1. ALK蛋白在50例 NB組織中陽(yáng)性表達(dá)37例(74.0％)，陰性表達(dá)13例(26.0%)；在18例 GN組織中陽(yáng)性表達(dá)5例(27.8%)，陰性表達(dá)13例(72.2%)。ROS1蛋白在50例 NB中高表達(dá)35例(70.0%)，低表達(dá)15例(30.0%)；在18例GN中高表達(dá)7例

5、(38.9%)，低表達(dá)11例(61.1%)。兩種蛋白在NB中的表達(dá)水平均顯著高于GN，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。
　　2.在50例NB組織中，ALK蛋白過表達(dá)與NB的年齡、原發(fā)部位、MYCN基因擴(kuò)增無(wú)明顯相關(guān)(均 P>0.05)，與 INSS分期、組織分化程度、Ki-67標(biāo)記指數(shù)及腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(均 P<0.05)；ROS1蛋白過表達(dá)與年齡、原發(fā)部位、MYCN基因擴(kuò)增及腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)(均P>0.05)，與INSS分

6、期、組織分化程度及Ki-67標(biāo)記指數(shù)關(guān)系密切(均P<0.05)。
　　3.生存分析結(jié)果表明：ALK蛋白陽(yáng)性組的總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)均顯著低于陰性組(中位生存期30.5 vs60.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期8.5 vs41.0個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均 P<0.05)；ROS1蛋白高表達(dá)組的OS顯著低于低表達(dá)組(中位生存期29.0 vs55.5個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而 PFS在兩組之間的差異未

7、達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位無(wú)進(jìn)展生存期9.0 vs18.5個(gè)月)(P>0.05)。
　　4.應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示：年齡、INSS分期、ALK蛋白過表達(dá)以及是否規(guī)范治療是影響 NB患兒預(yù)后的獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。
　　結(jié)論：
　　1. ALK、ROS1蛋白在NB中的表達(dá)水平均顯著高于GN。ALK蛋白過表達(dá)與NB的高分期、低分化、腫瘤細(xì)胞惡性增殖、腫瘤復(fù)發(fā)及不良預(yù)后有關(guān)；ROS1