光動(dòng)力治療中新型BODIPY光敏劑的合成與性質(zhì)研究.pdf

1、光動(dòng)力治療具有高的時(shí)空分辨率，廣泛的腫瘤抑制性以及低的抗藥性等特點(diǎn)，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。但是在臨床光動(dòng)力治療中，光敏劑存在近紅外區(qū)光吸收弱，單線態(tài)氧量子效率低，缺乏腫瘤靶向性等缺點(diǎn)。本論文圍繞著如何增強(qiáng)光敏劑在近紅外區(qū)的吸收，提高光敏劑的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率，如何提高光敏劑的腫瘤靶向性，豐富光敏劑的種類開(kāi)展如下研究工作:
　　(1)利用共振能量轉(zhuǎn)移原理(Resonance energy transfer mechanism，RET)增

2、強(qiáng)和拓寬富勒烯(C60)光敏劑的可見(jiàn)區(qū)吸收，提高C60光敏劑單線態(tài)氧產(chǎn)生效率。在Dyad-1、Dyad-2和Triad-1中，BODIPY作為光吸收天線，有效的吸收可見(jiàn)光，將能量轉(zhuǎn)移給富勒烯，富勒烯作為自旋轉(zhuǎn)換器誘導(dǎo)BODIPY產(chǎn)生三重激發(fā)態(tài)，并且該類光敏劑(C60-BODIPY)具有高的單線態(tài)氧量子效率，在光動(dòng)力治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)4-二甲胺基苯乙烯BODIPY(4-N,N-dimethylamin-styryl-BODIPY)

3、作為光吸收天線時(shí)，本文設(shè)計(jì)合成了光敏劑Dyad-3和Triad-2。在極性溶劑中，從4-N,N-dimethylamin-styryl-BODIPY部分到C60存在分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移，抑制了Dyad-3和Triad-2光敏劑的三重激發(fā)態(tài)產(chǎn)生。當(dāng)4-N,N-dimethylamin-styryl-B ODIPY質(zhì)子化以后，Dyad-3和Triad-2的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移態(tài)消失，觀察到了Dyad-3和Triad-2長(zhǎng)壽命的三重激發(fā)態(tài)和高的單線態(tài)氧量

4、子效率。
　　(2)本文依據(jù)腫瘤組織微環(huán)境中微酸和高硫醇的特點(diǎn)，分別設(shè)計(jì)合成了對(duì)酸和對(duì)硫醇敏感的光敏劑。利用RET機(jī)理拓寬碘化4-二甲胺基苯乙烯BODIPY光敏劑的可見(jiàn)區(qū)吸收。在酸性條件下，Dyad-4具有高的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率，而在中性條件下，不能產(chǎn)生單線態(tài)氧。通過(guò)瞬態(tài)吸收光譜研究，這一現(xiàn)象的本質(zhì)是分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移效應(yīng)(Intramolecular charge transfer，ICT)對(duì)Dyad-4的三重激發(fā)態(tài)有效調(diào)控的結(jié)果。在

5、Dyad-5中，對(duì)硫醇敏感的二硫鍵將給體為2，6-二碘BODIPY(2，6-diiodio-BODIPY)和受體為2,4-二硝基磺酸酯(DNS)修飾的苯乙烯基BODIPY(DNS-styryl-BODIPY)連接。當(dāng)光激發(fā)2，6-diiodio-BODIPY時(shí)，發(fā)生了從2，6-diiodio-BODIPY到DNS-styryl-BODIPY的分子內(nèi)共振能量轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致2，6-diiodio-BODIPY部分單線態(tài)氧量子效率降低。當(dāng)硫醇切斷

6、二硫鍵和DNS以后，從2，6-diiodio-BODIPY到DNS-styryl-BODIPY的共振能量轉(zhuǎn)移和從Styryl-BODIPY到DNS部分的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移(PET)消失，從而2,6-diiodio-BODIPY的單線態(tài)氧量子效率恢復(fù)和Styryl-BODIPY的熒光量子效率提高。將Dyad-5應(yīng)用于光動(dòng)力治療中，實(shí)現(xiàn)了熒光引導(dǎo)的腫瘤治療，并且Dyad-5對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有良好的抑制效果。
　　(3)利用RET機(jī)理拓寬BO

7、DIPY光敏劑在紅區(qū)的吸收，提高了光敏劑的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率。將兩個(gè)不同吸收波長(zhǎng)的BODIPY(di-4-methoxylstyryl-BODIPY和di-4-methoxylstyryl-diiodio-BODIPY)共價(jià)連接，得到寬譜吸收的BODIPY光敏劑(RET-BDP)。與臨床上使用的Chlorin e6光敏劑相比，單線態(tài)氧產(chǎn)生效率提高了1.9倍。RET-BDP不僅對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系具有良好的抑制效果，而且在低功率的紅光LED照射

8、下，對(duì)小鼠的乳腺癌有很好的治療效果。病理分析表明，RET-BDP具有低的生理毒性，在將來(lái)的臨床轉(zhuǎn)化方面具有潛在價(jià)值。
　　(4)設(shè)計(jì)合成咔唑乙烯基取代的BODIPY光敏劑(Car-BDP)，該光敏劑具有強(qiáng)近紅外吸收和高單線態(tài)氧量子效率。利用雙親性聚合物包裹Car-BDP光敏劑得到粒徑均勻、超小的納米顆粒。該納米顆粒不僅在細(xì)胞層面表現(xiàn)出良好的光動(dòng)力治療效果，而且能夠有效抑制深層組織中乳腺癌的生長(zhǎng)。此外，該納米顆粒具有低的生理毒性，能