STAT4正向調控抗病毒天然免疫反應及其作用機制研究.pdf

1、RIG-Ⅰ(Retinoid acid-inducible geneⅠ)樣受體(RLRs)，是機體重要的識別RNA病毒的天然識別受體，包括RIG-Ⅰ和MDA5。其在識別RNA病毒的核酸之后，可通過形成信號轉導復合物啟動細胞內信號轉導，促進Ⅰ型干擾素以及炎癥細胞因子產生，從而發(fā)揮抗病毒效應。因此，RLR信號通路的有效調控一直是抗病毒天然免疫應答研究的熱點。作為RLR信號通路的啟動者，RIG-Ⅰ已經有大量的研究并揭示了其在RNA病毒感染時表

2、達調控或者其信號轉導的分子機制。
　　研究發(fā)現(xiàn)在抗病毒天然免疫應答中，STAT(The signal transducer and activator of transcription)家族分子STAT4可以促進RIG-Ⅰ誘導的IFN-β產生。當RNA病毒VSV或者SeV感染巨噬細胞時，干擾STAT4會抑制IFN-β以及炎癥細胞因子IL-6和TNFα的產生，而當DNA病毒HSV-1感染巨噬細胞或者利用LPS、poly(I:C)刺激

3、巨噬細胞時，則沒有觀察到此效應。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，過表達STAT4可以在RIG-Ⅰ層面增強IFN-β啟動子、Ⅰ型干擾素應答元件ISRE(IFN-stimulated response element)啟動子以及NF-κB啟動子報告基因的活性。同時信號通路結果也證實干擾STAT4可以促進RIG-Ⅰ的降解。STAT4作為轉錄因子，通?？杀涣姿峄せ睿l(fā)生核轉位，促進相關基因轉錄，Tyr693磷酸化是STAT4典型激活及核轉位的必要條件。的結

4、果發(fā)現(xiàn)，在RNA病毒感染巨噬細胞的過程中，STAT4一直定位于細胞漿，且無Tyr693磷酸化發(fā)生。機制研究證實，胞漿STAT4通過與E3泛素連接酶CHIP相互作用，從而阻斷CHIP與RIG-Ⅰ的結合，進而阻止CHIP通過K48位多聚泛素化介導RIG-Ⅰ的蛋白酶體降解，繼而維持了RIG-Ⅰ蛋白質水平、促進了RIG-Ⅰ誘導的IFN-β產生。
　　綜上所述，研究揭示了RIG-Ⅰ信號翻譯后調控的一種新方式，并確定了定位于巨噬細胞胞漿的ST