白蛉病毒屬病毒逃逸宿主天然免疫機制的研究.pdf

1、布尼亞病毒科白蛉病毒屬病毒可導致人類嚴重疾病。該病毒屬病毒通過特異性影響宿主因子的活性，抑制天然免疫信號的轉導和I型干擾素的表達，從而逃逸宿主天然免疫的攻擊。已有研究發(fā)現(xiàn)白蛉病毒屬病毒非結構蛋白（NSs）可以抑制I型干擾素的產(chǎn)生。但是，白蛉病毒屬病毒NSs序列差異較大，氨基酸序列同源性小于30％，不同白蛉病毒屬病毒拮抗干擾素的機制并不相同。為了確定白蛉病毒屬病毒NSs蛋白是否存在相同或相似的機制來拮抗干擾素的產(chǎn)生，本文研究了發(fā)熱伴血小板

2、減少綜合征病毒（SFTSV）、西西里病毒(SFSV)、烏庫病毒(UUKV) NSs蛋白抑制β干擾素產(chǎn)生的機制，發(fā)現(xiàn)白蛉病毒屬病毒NSs蛋白均不同程度的抑制β干擾素啟動子激活，且NSs蛋白通過泛素依賴的蛋白酶體途徑降解維甲酸誘導基因-I（Retinoic acid induced gene I，RIG-I），來阻斷下游信號通路的激活，從而抑制β干擾素的產(chǎn)生。在此基礎上，我們選取在中國首次發(fā)現(xiàn)并嚴重威脅人類健康的新型布尼亞病毒SFTSV為模

3、型，深入探討其抑制β干擾素產(chǎn)生以及與宿主因子相互作用的分子機制，詳細分析了SFTSV NSs蛋白抑制β干擾素啟動子激活的關鍵結構域：SFTSV NSs蛋白的N末端在抑制β干擾素啟動子激活過程中有重要的作用；C末端為特異性結合TBK1的關鍵活性域，影響胞漿包涵體（inclusion bodies，IBs）的形成；N末端功能域特異性地介導RIG-I的降解在抑制干擾素產(chǎn)生過程中具有重要的作用。本研究首次發(fā)現(xiàn)了SFTSV NSs蛋白特異性與TB

4、K1結合，形成IBs，抑制β干擾素的表達之外的一種新機制。進而提出并證實，SFTSV通過IBs依賴和IBs非依賴的兩種方式抑制宿主β干擾素的表達。此發(fā)現(xiàn)不僅擴展了對于SFTSV逃逸宿主天然免疫的認識，而且SFTSV NSs蛋白關鍵功能域的鑒定為深入了解該病毒的致病機制奠定基礎，為治療該類疾病提供理論指導。白蛉病毒屬病毒的其它病毒，如托斯卡納病毒（TOSV）也通過NSs蛋白介導的泛素蛋白酶體依賴的途徑降解RIG-I，逃逸宿主天然免疫的攻擊