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文檔簡介
1、 本研究前期工作首次發(fā)現(xiàn)表達(dá)于細(xì)胞表面含有點(diǎn)突變的αⅡbβ3-Cys5Ala、αⅡbβ3-Cys435Ala、αⅡbβ3-Cys560Arg及αⅡbβ3-Cys583Ala不需配體誘導(dǎo)而呈持續(xù)的激活狀態(tài),它們介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、配體結(jié)合的能力均高于正常。上述發(fā)現(xiàn)提供了分子內(nèi)Cys5-Cys435、Cys560-Cys583二硫鍵存在的功能性證據(jù),并闡明二硫鍵參與αⅡbβ3的構(gòu)象調(diào)節(jié)和激活過程的分子機(jī)理。 在前期工作基礎(chǔ)上通過流式
2、細(xì)胞術(shù)對本實(shí)驗(yàn)室已構(gòu)建的整合素αVβ3-WT、αVβ3-Cys5Ala、αVβ3-Cys435Ala、αVβ3-Cys560Arg及αVβ3-Cys583Ala進(jìn)行表達(dá)量及激活狀態(tài)分析,發(fā)現(xiàn)整合素αVβ3-Cys5Ala、αVβ3-Cys435Ala、αVβ3-Cys560Arg及αVβ3-Cys583Ala不需配體誘導(dǎo)而呈持續(xù)的激活狀態(tài),且CHO-αVβ3-WT和CHO-αVβ3-Cys560Arg表達(dá)量相近。通過SCID小鼠腫瘤遷移
3、動(dòng)物模型的初步探索發(fā)現(xiàn),與對照組相比,10天后,尾靜脈注射CHO細(xì)胞的SCID小鼠肺部表面出現(xiàn)瘤結(jié),后經(jīng)組織形態(tài)學(xué)分析,肺部內(nèi)部出現(xiàn)典型的腫瘤病灶。但此模型的各項(xiàng)條件有待進(jìn)一步優(yōu)化。 為了觀察在整合素其它β亞基中產(chǎn)生相應(yīng)的突變是否也會(huì)出現(xiàn)類似的結(jié)果,通過對β3、β1和β5同源性分析,采用PCR方法擴(kuò)增了對應(yīng)于β3的第5與435位Cys的β1-Cys7Ala、β1-Cys442Ala、β5-Cys5Ala及β5-Cys440Ala突
4、變體片段及β1、β5野生型片段,并構(gòu)建了相應(yīng)的pCDNA3.1C表達(dá)載體。經(jīng)WesternBlot檢測,成功實(shí)現(xiàn)了β1-WT、β1-Cys7Ala及β1-Cys442Ala在COS7細(xì)胞中的瞬時(shí)表達(dá)。同時(shí)將αV分別與β5野生型及突變體共轉(zhuǎn)染,經(jīng)篩選后,獲得了一批整合素αVβ5野生型及其突變體的穩(wěn)定細(xì)胞株,有待進(jìn)一步流式細(xì)胞術(shù)及WesternBlot分析。 本研究為深入研究整合素激活狀態(tài)在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的作用進(jìn)而研制具有抑制活性
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