一種新型的水溶性陽離子卟啉用以pH敏感的G-四鏈體識別及DNA光裂解切割.pdf

1、人體細胞中染色體的末端存在一段富含鳥嘌呤堿基G的單鏈端粒序列。研究表明，該序列有望形成一種特殊的核酸二級結(jié)構(gòu)，即G-四鏈體結(jié)構(gòu)。且一旦折疊形成G-四鏈體，便不會再被端粒酶延伸，從而可起到抑制端粒酶活性的作用。因此，能夠促進端粒區(qū)域形成G-四鏈體并對其起到穩(wěn)定作用的藥物有望作為新型的抗癌藥物。但對于目前報道的大多數(shù)G-四鏈體配體而言，普遍存在的一個問題就是對正常細胞也會顯示較大的毒副作用。究其原因，這種毒副作用主要來源于其與雙鏈DNA的作

2、用。因此，多年來人們一直將工作的重點放在特異性G-四鏈體配體的設(shè)計和篩選上。但考慮到癌細胞的pH低于正常細胞，我們認為，如果得到的G-四鏈體配體能夠在酸性條件下同時與G-四鏈體和雙鏈DNA作用，而在中性條件下只能與G-四鏈體作用，則有可能開發(fā)成為一種有效的抗癌藥物，該類藥物既可以有效地殺死癌細胞，又可以對正常細胞顯示較小的毒副作用。卟啉類化合物在用作G-四鏈體配體方面的研究已經(jīng)被大量報道。但就報道的卟啉類G-四鏈體配體而言，大部分都存在

3、有一定的缺點，如水溶性較小、G-四鏈體識別特異性較差等等。
　　本研究設(shè)計合成了一種帶有大的側(cè)臂取代基的新型陽離子卟啉化合物i-TMPipEOPP。由于帶有四個正電荷，該卟啉化合物顯示了良好的水溶性。在對化合物的結(jié)構(gòu)進行精確表征的基礎(chǔ)上，我們分別在酸性（pH=5.5）和中性（pH=7.4）條件下考察了它對G-四鏈體和雙鏈DNA的識別作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：i-TMPipEOPP對G-四鏈體的識別特異性顯示了明顯的 pH值相關(guān)性。其在酸性條

4、件下它既可以與G-四鏈體作用，又可以與雙鏈 DNA結(jié)合；而在中性條件下只能與G-四鏈體作用。在對i-TMPipEOPP與G-四鏈體及雙鏈DNA的作用進行研究的基礎(chǔ)上，我們提出了它們的作用機制。這一發(fā)現(xiàn)為新型抗癌藥物的設(shè)計與研究提供了一定的信息。為了進一步研究i-TMPipEOPP與雙鏈DNA相互作用，同時為了進一步考察將其用作抗癌藥物的可能性，我們就 i-TMPipEOPP對雙鏈 DNA所體現(xiàn)出來的的光動力學切割作用及對癌細胞所體現(xiàn)出來

5、的的光毒性進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)：在黑暗條件下，i-TMPipEOPP對雙鏈DNA幾乎沒有切割作用。而在光照條件下，顯示了很強的雙鏈DNA切割活性，且在酸性條件下所體現(xiàn)出來的活性明顯強于中性條件下的情況。同樣，在黑暗條件下，i-TMPipEOPP對癌細胞幾乎沒有殺傷能力，而在光照條件下對癌細胞的殺傷能力顯著增強，且在酸性條件下的殺傷能力明顯強于中性條件。這些結(jié)果表明，合成的卟啉化合物i-TMPipEOPP有望作為一種高效的光動力學治療試劑