苯并噁唑衍生類化合物的設(shè)計(jì)、合成及其SortaseA抑制活性研究.pdf

1、背景及目的：近些年來,由于臨床上抗生素的濫用,造成了致病菌感染發(fā)生率快速上升與蔓延,人們的健康受到嚴(yán)重的威脅,其中革蘭氏陽(yáng)性菌是引起醫(yī)院感染的主要病原菌，金黃色葡萄球菌是它的典型代表，而分選酶Sortase A是金黃色葡萄球菌中的一種蛋白酶,其對(duì)金黃色葡萄球菌的的毒性蛋白錨定到宿主細(xì)胞壁上起到了至關(guān)重要的作用,如果將它進(jìn)行基因敲除后，細(xì)菌的感染力下降，因而它成為近期研究抗感染藥物的重要靶點(diǎn)。因此我們希望以金黃色葡萄球菌的蛋白酶Sorta

2、se A為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)并合成新型的抑制金黃色葡萄球菌感染的化合物分子。
　　方法：苯并惡唑衍分子是已經(jīng)被廣泛研究報(bào)道的一種具有較好的生物活性的化合物，生物活性包括抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等,我們分析Sortase A與底物的結(jié)合關(guān)系與作用位點(diǎn)，模擬底物L(fēng)PXTG的結(jié)構(gòu)，保留已知的活性基團(tuán)，引入新的取代基,最終設(shè)計(jì)并合成出了具有苯并惡唑骨架的一類新的潛在的具有抗金黃色葡萄球菌感染活性的化合物。
　　結(jié)果：本課題設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系

3、列苯并惡唑類衍生物，總共33個(gè)化目標(biāo)合物，均為新化合物，所有化合物均通過 HPLC、IR、NMR、HRMS分析方法進(jìn)行了純度和結(jié)構(gòu)鑒定。其中第一系列為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位取代側(cè)鏈為異丁基氨基甲?；讲哼虻?位首先引入4-溴甲基苯基,再將溴與不同芳香羧酸類化合物進(jìn)行取代反應(yīng),如苯甲酸類、苯乙酸類、苯丙烯酸類等，得到了18個(gè)化合物；第二系類為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位取代側(cè)鏈為正丁基氨基甲?；?，苯并惡唑母核的2位首先引入4-溴甲基苯基,再

4、將溴與不同芳香羧酸類化合物進(jìn)行取代反應(yīng),如苯甲酸類、苯乙酸類、苯丙烯酸類等，得到了8個(gè)化合物；第三系列為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位無(wú)任何取代側(cè)鏈，苯并惡唑母核的2位先引入4-甲基苯甲酸，再通過溴代反應(yīng)得到重要中間體，此中間體與不同芳香羧酸類化合物進(jìn)行取代反應(yīng)，如苯甲酸類、苯乙酸類等，得到了7個(gè)化合物。
　　將所設(shè)計(jì)合成的苯并惡唑類化合物，進(jìn)行體外Sortase A蛋白活性抑制實(shí)驗(yàn)，主要是將合成化合物與Sortase A反應(yīng)一段時(shí)間，然