磁響應(yīng)PLGA載藥微球的制備及其應(yīng)用于腫瘤熱化療的基礎(chǔ)研究.pdf

1、近年來(lái)隨著腫瘤發(fā)病率的不斷上升，發(fā)展新型的腫瘤治療方法具有重要的意義。其中，結(jié)合熱療副作用小和化療藥物高效性等優(yōu)點(diǎn)，構(gòu)建具有熱療和控制釋放化療藥物功能的藥物載體系統(tǒng)，是癌癥有效治療策略之一。氧化鐵納米顆粒作為一類具有特殊性能的生物醫(yī)用納米材料，在磁共振成像、磁感應(yīng)熱療和納米藥物控釋載體等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。聚乳酸羥基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)具有良好生物相容性和生物降解性，

2、因此越來(lái)越多地被用作緩、控釋系統(tǒng)的骨架材料。但PLGA降解過(guò)程需要幾周甚至幾個(gè)月的時(shí)間，導(dǎo)致較低濃度的藥物釋放引發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，限制了PLGA載體系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。本論文設(shè)計(jì)和制備了一種磁響應(yīng)PLGA藥物載體系統(tǒng)，研究了其在交變磁場(chǎng)調(diào)控下的藥物控制釋放行為和機(jī)理，并驗(yàn)證了其在細(xì)胞和乳腺癌動(dòng)物模型上的磁響應(yīng)熱療聯(lián)合化療的腫瘤治療效果。具體包括以下研究工作:
　　1、磁響應(yīng)PLGA載藥微球的制備及在腫瘤熱化療中的研究<

3、br>　　首先，采用雙乳化-溶劑揮發(fā)法制備內(nèi)部包裹阿霉素的PLGA載藥微球，再通過(guò)層層自組裝方式在微球膜殼表面可控裝載γ-Fe2O3@DMSA納米顆粒，制備了膜殼表面攜載γ-Fe2O3@DMSA納米顆粒，內(nèi)包裹水溶性小分子藥物阿霉素(Doxorubicin，DOX)的磁響應(yīng)PLGA載藥微球(Magnetic responsive PLGAmicrospheres，DOX-MMS)。其次，在優(yōu)化DOX-MMS結(jié)構(gòu)、粒徑、藥物和磁性納米顆粒

4、含量基礎(chǔ)上，深入研究了外磁場(chǎng)調(diào)控磁熱性能導(dǎo)致DOX-MMS藥物控釋機(jī)理。最后，在細(xì)胞和動(dòng)物水平，系統(tǒng)研究了交變磁場(chǎng)作用下DOX-MMS可調(diào)控磁熱和阿霉素藥物釋放的聯(lián)合治療腫瘤的應(yīng)用，尤其，本論文在小鼠乳腺癌模型中驗(yàn)證了該磁性載藥微球熱化療誘導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞凋亡率為64％，達(dá)到高效抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。
　　2、磁場(chǎng)誘導(dǎo)氣體生成PLGA載藥微球的制備及其應(yīng)用于腫瘤熱化療的研究
　　在上述PLGA載藥磁性微球的基礎(chǔ)上，將受熱分解產(chǎn)生

5、氣體的碳酸氫銨(Ammonium bicarbonate，ABC)和化療藥物(DOX)同時(shí)封裝到磁性微囊內(nèi)部，制備了“磁熱響應(yīng)”PLGA產(chǎn)氣載藥微球。在優(yōu)化該P(yáng)LGA多功能磁性微球的結(jié)構(gòu)、粒徑和藥物包封率的基礎(chǔ)上，通過(guò)超聲成像系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控了在外磁場(chǎng)調(diào)控下磁熱性能致PLGA載藥磁性微球內(nèi)部包裹的ABC熱分解產(chǎn)生氣體的過(guò)程。并深入研究了ABC受磁熱效應(yīng)產(chǎn)生氣體加速對(duì)PLGA載藥微球中藥物的控制釋放機(jī)理。通過(guò)外磁場(chǎng)促發(fā)，內(nèi)部ABC響應(yīng)后的連鎖