Hcy代謝酶基因多態(tài)性對口服葉酸治療HHcy療效的影響.pdf

1、高同型半胱氨酸血癥（HHcy）與一些疾病如心腦血管病、糖尿病、肝腎疾病、精神疾病等的發(fā)病關系日益受到人們的關注。越來越多的研究表明，血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平可以作為判斷心腦血管疾病危險性的獨立指標，并認為與傳統(tǒng)指標相比，具有更高的應用價值。HHcy的防治中最經(jīng)濟有效的方法是補充 B族維生素，如葉酸。研究發(fā)現(xiàn)同一地區(qū)、同樣飲食習慣的人群，多數(shù)人在經(jīng)過葉酸干預后血漿 Hcy水平會下降，部分人卻依然高于正常值范圍，血漿Hcy代謝過程中相

2、關酶的基因多態(tài)性與血漿 Hcy水平的關系成了近年來研究熱點，但是關于基因背景與葉酸治療HHcy的療效還未進行研究，本研究將環(huán)境因素和基因因素結合起來，探討葉酸干預失敗的原因。
　　目的:研究口服葉酸降HHcy患者Hcy水平的效果，分析Hcy代謝途徑中MTRR、MTR、CBS的基因多態(tài)性對口服葉酸治療 HHcy療效的影響，并分析基因—基因、基因—環(huán)境的交互作用在治療效果中產(chǎn)生的影響。
　　方法:采用前瞻性研究方法，選擇2014

3、年7月至12月在鄭州大學第五附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的HHcy病人（Hcy≥15μmol/L）將其納入研究隊列，給予口服葉酸（5mg/d）治療三個月，根據(jù)治療后檢測的血漿 Hcy水平分為治療成功組（Hcy<15μmol/L）和失敗組（Hcy≥15μmol/L）。提取研究對象的全血基因組DNA，運用時間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)（MassArray技術）對 MTRR基因上的3個位點（rs1801394、rs162036、rs1532268）、MTR基因

4、上的1個位點（rs1805087）及CBS基因的2個位點（rs706209，rs2851391）進行基因分型，在哈溫平衡的前提下分析兩組6個位點的基因型、等位基因的分布特點，采用二分類因變量的非條件Logistic回歸估計粗OR值、調(diào)整的OR值和95％可信區(qū)間（95%CI）。兩樣本 t檢驗比較關聯(lián)位點的兩種基因型攜帶者之間血漿 Hcy水平的差異，采用SHEsis軟件對MTRR基因進行單體型分析，采用多因素降維模型（MDR）分析基因—基因

5、、基因—環(huán)境交互作用對葉酸療效的影響。
　　結果:
　　1.口服葉酸降血漿Hcy水平的效果為23.13%，在單個位點的關聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn) rs1801394位點 GA基因型（OR=2.69,95%CI:1.85-3.92）、GG基因型（OR=2.71,95%CI:1.36-5.42）、GA+GG基因型（OR=2.69,95%CI:1.87-3.87）和等位基因G（OR=1.89,95%CI:1.48-2.41）能增加葉酸治療失敗

6、的風險；rs162036位點 GA基因型（OR=0.55,95%CI:0.36-0.82）、GA+GG基因型（OR=0.63,95%CI:0.43-0.93）能降低葉酸治療失敗的風險；rs706209位點 CT基因型（OR=2.06,95%CI:1.16-3.67）、TT基因型（OR=2.05,95%CI:1.14-3.67）、CT+TT基因型（OR=2.06,95%CI:1.17-3.56）和等位基因 T（OR=1.27,95%CI:

7、1.01-1.60）能增加葉酸治療失敗的風險。另外的3個位點rs1532268、rs1805087、rs2851391跟葉酸治療HHcy的療效沒有關聯(lián)。
　　2.位點rs1801394的GA+GG基因型的基線血漿Hcy水平高于AA基因型的，另外兩位點rs162036與rs706209的基因型與基線血漿Hcy水平無關。
　　3.兩位點（rs1801394-rs162036）的單體型AG（OR=0.66,95%CI:0.48-0

8、.91）能降低葉酸治療失敗的風險；單體型 GA（OR=1.68,95%CI:1.31-2.15）能增加葉酸治療失敗的風險。
　　4.基因與基因交互作用的最佳模型是位點 rs1801394與 rs162036（OR=2.98,95%CI:2.16-4.11）；基因與環(huán)境因素的交互作用所得的最佳模型是位點rs1801394、rs162036及冠心病病史（OR=4.84,95%CI:3.44-6.80）。
　　結論:
　　1