最大信息原理、能量及選擇約束在基因剪接位點(diǎn)預(yù)測分析中應(yīng)用的研究.pdf

1、確定基因組內(nèi)所有基因并闡明基因的功能，不僅要依靠實(shí)驗(yàn)手段，還需要發(fā)展理論方法對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行指導(dǎo)。最大信息原理(MIP)是非平衡統(tǒng)計理論的一個基本原理，該原理是模擬生物進(jìn)化中突變—一選擇機(jī)制的一個很好的模型，可作為生物信息學(xué)提取信息的重要依據(jù)。完整基因結(jié)構(gòu)的預(yù)測是當(dāng)前研究的一個重要課題，其中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)是剪接位點(diǎn)(包括組成性和可變剪接位點(diǎn))及各種可變剪接事件的精確識別，而預(yù)測已知剪接位點(diǎn)的側(cè)翼競爭者是預(yù)測可變5’或者可變3’剪接位點(diǎn)事件的關(guān)鍵

2、。本文把最大信息原理應(yīng)用到剪接反應(yīng)理論分析中，導(dǎo)出了剪接位點(diǎn)片段的反應(yīng)自由能表達(dá)式；通過引入選擇壓力指數(shù)概念及相應(yīng)的約束，導(dǎo)出了序列片段中k-mer的選擇壓力指數(shù)表達(dá)式。當(dāng)把理論應(yīng)用到剪接位點(diǎn)及其側(cè)翼競爭者的預(yù)測問題時，獲得了較高的預(yù)測精度。本研究主要內(nèi)容級結(jié)果如下：
　　 ⑴從剪接反應(yīng)的基本物理原則出發(fā)，應(yīng)用傳統(tǒng)最大信息原理分析了剪接位點(diǎn)保守片段。引入剪接位點(diǎn)片段在剪接反應(yīng)中所涉及的反應(yīng)自由能概念及相應(yīng)的約束條件，基于反應(yīng)自由

3、能加性假設(shè)，推導(dǎo)出了剪接位點(diǎn)片段所涉及反應(yīng)自由能的表達(dá)式。作為一個簡化模型，該式能用于估計一個5’或者3’剪接位點(diǎn)片段在剪接反應(yīng)中所涉及的自由能變化。把它運(yùn)用到剪接位點(diǎn)的預(yù)測問題中進(jìn)行檢驗(yàn)時，預(yù)測結(jié)果精度較高，這說明其較為合理地反映了剪接反應(yīng)的實(shí)際情況。
　　 ⑵作為剪接反應(yīng)自由能理論估計的一個開端，精確性仍需提高。我們進(jìn)一步把反應(yīng)自由能加性假設(shè)改進(jìn)為包含了剪接位點(diǎn)片段中各堿基之間關(guān)聯(lián)的形式，并把傳統(tǒng)的最大信息原理改進(jìn)為包含背景

4、概率的形式；進(jìn)而導(dǎo)出一個不但考慮了背景概率影響，而且較全面地包括了片段中各堿基之間關(guān)聯(lián)的更精確的剪接位點(diǎn)片段所涉及反應(yīng)自由能估計表達(dá)式。使用該式對剪接位點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測時，預(yù)測精度與改進(jìn)前相比有明顯提高，說明改進(jìn)后的表達(dá)式更為成功地符合了剪接反應(yīng)過程。
　　 ⑶使用改進(jìn)后的剪接位點(diǎn)片段反應(yīng)自由能表達(dá)式預(yù)測了人類和小鼠基因中的可變和組成性剪接位點(diǎn)及其側(cè)翼競爭者，預(yù)測結(jié)果較好，精度比得上最大熵模型等一些當(dāng)前流行的方法。對于已知剪接位點(diǎn)側(cè)翼

5、競爭者的預(yù)測，使用競爭者片段本身的反應(yīng)自由能估計值預(yù)測的精度要高于另一個預(yù)測指標(biāo)——已知剪接位點(diǎn)片段和候選競爭者片段之間的反應(yīng)自由能估計值之差，這說明就大量剪接位點(diǎn)的總體效果而言，在已知剪接位點(diǎn)片段和側(cè)翼競爭者片段之間的反應(yīng)自由能競爭不是一個決定可變剪接位點(diǎn)選擇的唯一主要因素。
　　 ⑷為了把序列片段或其中k-mer所受的自然選擇強(qiáng)度數(shù)量化，引入選擇壓力指數(shù)的概念，并引入相應(yīng)的約束條件，利用最大信息原理推導(dǎo)出序列片段中k-mer

6、的選擇壓力指數(shù)表達(dá)式。該式易于和功能聯(lián)系而對某些功能物理量進(jìn)行定量估計，前面的剪接反應(yīng)自由能估計方法也可被納入到選擇壓力指數(shù)理論框架內(nèi)。當(dāng)把理論應(yīng)用到人和小鼠的組成性和可變剪接位點(diǎn)預(yù)測中時，反應(yīng)自由能估計值和側(cè)翼序列中k-mer的平均選擇壓力指數(shù)共三個指標(biāo)用二次判別法整合形成的綜合方法的預(yù)測能力與單個反應(yīng)自由能指標(biāo)相比有明顯提高。
　　 ⑸基于序列信息量構(gòu)造了可用于編碼區(qū)預(yù)測的信息差異指數(shù)，它的預(yù)測能力比得上非均勻指數(shù)。使用選擇