nsSNP位點表型預(yù)測的生物信息學(xué)研究.pdf

1、單核苷酸多態(tài)性(SNPs)是人類基因組變異最常見的類型,SNPs和疾病的關(guān)系已經(jīng)成為人們的關(guān)注的熱點。在連鎖分析研究中,SNPs主要被用作分子標(biāo)記,來尋找基因組上疾病相關(guān)的區(qū)域。位于編碼區(qū)和調(diào)控區(qū)的SNPs本身就含有疾病相關(guān)信息,尤其是位于編碼區(qū)導(dǎo)致氨基酸改變的非同義SNPs(nsSNP),更是研究的熱點。因為nsSNP導(dǎo)致的疾病占人類遺傳性疾病的一半。因此,預(yù)測nsSNP的表型,即其是否具有疾病相關(guān)性,就成為計算生物學(xué)的一個挑戰(zhàn)。

2、 大多數(shù)研究關(guān)于nsSNP致病性的預(yù)測,都是基于nsSNP導(dǎo)致的氨基酸變異對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響和變異位點的保守性這兩個方便展開研究的。盡管這些研究取得了很好的預(yù)測效果,但是由于要求變異位點周圍的三維結(jié)構(gòu)特征,所以不能應(yīng)用到缺乏三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。本課題以此為突破口,僅從序列層次上提取預(yù)測特征,預(yù)測nsSNP導(dǎo)致的氨基酸突變是否致病。 課題中選取的特征包括：(1)變異位點的保守性；變異發(fā)生的位點越保守,則其在蛋白質(zhì)中的作用就越重要

3、,變異后導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)的可能性就越大,而這個特征也在之前的重點研究中顯示出強大的分類能力；(2)野生型氨基酸與突變氨基酸之間的理化性質(zhì)差異：突變氨基酸與變異氨基酸的理化性質(zhì),如質(zhì)量、親疏水性等,相差越大,則變異位點致病的可能性就越大：(3)氨基酸替換頻率在致病組和中性組之間的差異：研究表明,在致病組中,理化性質(zhì)相差比較大氨基酸之間的替換頻率明顯高于相似氨基酸之間的替換頻率,而在中性組中替換趨勢卻完全相反,因此我們使用替換頻率在中性組

4、和致病組之間的差異作為一個預(yù)測特征；(4)氨基酸突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響：研究表明,變異位點周圍的殘基組成可以評估氨基酸突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響,而我們也使用這一特征來預(yù)測nsSNP的疾病相關(guān)性；(5)突變位點之間的協(xié)同作用：我們猜測,位于同一條蛋白質(zhì)上的突變位點之間可能會有協(xié)同作用,共同導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)。 在預(yù)測模型方面,本課題使用了三種常用的機器學(xué)習(xí)算法：支持向量機(support vector machine, SVM)、隨

5、機森林(randomForest)和c森林(cforest)。SVM早已經(jīng)在生物信息都得到了廣泛的應(yīng)用；randomForest是以決策樹為基本單位的機器學(xué)習(xí)算法,近幾年它在分類問題、回歸問題以及特征/遺傳標(biāo)記選擇方面,都得到廣泛的應(yīng)用,并且多篇文獻報道其性能率優(yōu)于SVM;cforest是2007年提出的,它改進了randomForest中結(jié)點特征選擇的偏向性問題,目前的應(yīng)用還不是很廣泛。我們從預(yù)測性能、參數(shù)優(yōu)化、運行內(nèi)存需求和運行時間

6、四個方面,對這三種算法進行了比較,結(jié)果顯示,randomForest和cforest的性能優(yōu)于SVM,且其不需要參數(shù)優(yōu)化；randomForest與cforest相比,其性能在本課題并沒有明顯不同,且randomForest運行時間更短,對計算機內(nèi)存的要求更小,因此,我們推薦使用randomForest。 最后,為了檢驗預(yù)測模型的可靠性,我們使用胃癌遺傳易感性相關(guān)多態(tài)位點和來自Swiss-Prot的更新數(shù)據(jù)作為測試集進行測試。結(jié)