PLS方法在T細胞表位預(yù)測中的應(yīng)用.pdf

1、T細胞表位能夠激活T細胞的免疫應(yīng)答，在特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用。而T細胞表位的產(chǎn)生依賴于抗原加工提呈過程。細胞毒性T細胞(cytotoxicy T lymphocyte，CTL)表位的產(chǎn)生需要經(jīng)過內(nèi)源性抗原蛋白被蛋白酶體裂解產(chǎn)生內(nèi)源性抗原肽、抗原肽被與抗原提呈相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白(transporter associated with antigen processing，TAP)轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum

2、，ER)中、抗原肽與主要組織相容性復(fù)合體(maj orhistocompatibility complex，MHC) Ⅰ類分子結(jié)合形成抗原肽-MHC Ⅰ類分子復(fù)合物、復(fù)合物被提呈至抗原提呈細胞(antigen presenting cells，APC)表面，與T細胞表面抗原受體(T cell receptor，TCR)結(jié)合激活CTL細胞這些主要過程。而輔助性T細胞(helperT cell，Th)表位的產(chǎn)生需要經(jīng)過外源性抗原蛋白在內(nèi)體/

3、溶酶體(endosome/lysosome)中被裂解產(chǎn)生外源性抗原肽、抗原肽與MHC Ⅱ類分子結(jié)合形成抗原肽-MHC Ⅱ類分子復(fù)合物、復(fù)合物被提呈至APC表面，與TCR結(jié)合激活Th細胞這些主要過程。因此，抗原的加工提呈過程對T細胞表位的產(chǎn)生起到?jīng)Q定性作用。為了深入了解抗原的加工提呈機制，本文應(yīng)用定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationships，QSAR)方法對抗原加工提呈途徑中三個

4、重要的選擇性階段進行了理論預(yù)測研究。
　　 1.在內(nèi)源性抗原的加工提呈途徑中，抗原肽-MHC Ⅰ類分子復(fù)合物起到激活CTL細胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵作用。而MHC Ⅰ類分子只能與特定的抗原肽結(jié)合，那么深入研究哪些抗原肽能夠與MHC Ⅰ類分子結(jié)合，準確預(yù)測抗原肽與MHC Ⅰ類分子的結(jié)合親和力將有助于深入了解抗原肽與MHC Ⅰ類分子結(jié)合的生物機理，有助于揭示CTL表位的產(chǎn)生機制。為了研究抗原肽與MHC Ⅰ類分子的結(jié)合特異性，本文建立了三種M

5、HC
　　 Ⅰ類配體的QSAR模型，并采用偏最小二乘法(partial least squares，PLS)方法求解。通過比較各個模型的預(yù)測性能可知，在建立MHC Ⅰ類配體的QSAR模型時需要考慮氨基酸殘基之間的相互作用。另外，本文通過分析抗原肽中不同位置氨基酸對結(jié)合MHC Ⅰ類分子形成的權(quán)重系數(shù)，獲得了抗原肽與MHC Ⅰ類分子的結(jié)合特異性。
　　 2.在內(nèi)源性抗原的加工提呈途徑中，真核細胞中的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)對內(nèi)源性

6、抗原蛋白發(fā)揮著重要的降解功能。本文建立了蛋白酶體裂解內(nèi)源性抗原蛋白的QSAR模型來研究蛋白酶體對抗原蛋白裂解的特異性，并采用PLS方法求解模型。得到模型的預(yù)測準確度為82.8％。在相同的檢驗集下與同領(lǐng)域其他模型比較可知，本文模型的預(yù)測性能最優(yōu)。本文通過分析預(yù)測模型中不同位置上氨基酸對裂解位點形成的權(quán)重系數(shù)，發(fā)現(xiàn)裂解位點“1”及其近鄰位置氨基酸具有明顯的特異性。研究結(jié)果表明蛋白酶體對抗原蛋白的酶切處理不是隨機的，而是有一定模式和選擇性的。

7、
　　 3.在外源性抗原的加工提呈途徑中，抗原肽與MHC Ⅱ類分子復(fù)合物起到激活Th細胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵作用。MHc Ⅱ類分子只能與特定的抗原肽結(jié)合，為了研究抗原肽與MHc Ⅱ類分子的結(jié)合特異性，本文分別建立了四種基于9-mer核心結(jié)合序列的MHCⅡ類配體QSAR模型和四種基于13-mer擴展核心結(jié)合序列的MHc Ⅱ類配體QSAR模型，采用CV-ISC-PLS方法進行求解。通過比較各個模型預(yù)測性能可知建立模型時需要考慮核心結(jié)合序列