2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤向惡性發(fā)展的一個主要標志,也是導(dǎo)致90%癌癥患者死亡的重要因素,其發(fā)生發(fā)展涉及多個生物學(xué)過程,而上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。發(fā)生EMT的腫瘤上皮細胞會喪失極性,與周圍組織細胞和基質(zhì)的粘連減少,同時上皮表型缺失,逐漸轉(zhuǎn)化為更有利于轉(zhuǎn)移的間質(zhì)表型,促進癌癥的發(fā)展。另外,腫瘤的侵襲和遷移也需要血管網(wǎng)的參與,新生血管進入實體瘤內(nèi)部,為細胞提

2、供氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子等和腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的便利通道。因此,運用小分子化合物干擾EMT過程和新生血管的生成可以抑制腫瘤細胞的生長、侵襲和遷移,誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。
  本課題組運用藥物拼合原理成功合成了一系列含類脲結(jié)構(gòu)單元的嘧啶類衍生物,并對其進行了EC109、MGC-803、MCF-7和B16-F10四種腫瘤細胞的體外活性評價。其中,B16-F10是小鼠黑色素瘤高轉(zhuǎn)移細胞株,已廣泛地用于腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程的相關(guān)研究,結(jié)果顯示多數(shù)

3、化合物對 B16-F10細胞表現(xiàn)出較好的增殖抑制活性,提示該系列化合物可能對EMT過程有一定的抑制作用。與此同時,有研究報道含有嘧啶骨架和類脲單元的化合物多具有酪氨酸激酶抑制活性,尤其是對抗血管生成重要靶標 VEGF/VEGFR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制作用更明顯,提示化合物可能對血管生成也有一定的影響。因此,本課題選擇了對B16-F10增殖抑制活性最好的化合物38作為代表化合物進行一系列實驗,檢測其對EMT和血管生成相關(guān)的作用,初步探索其抗腫

4、瘤作用機制。
  首先,我們選取B16-F10和MGC-803細胞作為受試細胞,運用劃痕實驗、Transwell實驗初步證實了化合物38能夠顯著抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲。作用機制研究顯示化合物38可以抑制EMT的調(diào)控因子Snail、Slug和ZEB-1的表達,同時上調(diào)上皮標志蛋白E-Cadherin、ZO-1的表達,下調(diào)間質(zhì)標志蛋白N-Cadherin、Vimentin的表達,并阻止β-catenin入核、降低細胞中MMP-2和M

5、MP-7的蛋白表達水平,干擾EMT過程的進展,從而抑制MGC-803細胞的遷移和侵襲。同時,化合物38還可能通過線粒體途徑與死亡受體途徑共同誘導(dǎo)MGC-803細胞的凋亡。
  實體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管生成,在腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的過程中,血管為腫瘤細胞的循環(huán)和遠程轉(zhuǎn)移提供了便利的條件,目前,抗血管生成已成為臨床上治療癌癥的重要手段。因此,我們選擇人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVEC作為受試細胞進行血管生成方面的研究。細胞增殖抑制實驗、劃痕

6、實驗、Transwell實驗和小管形成實驗證實了化合物38可以體外抑制內(nèi)皮細胞的生長、遷移、侵襲和血管網(wǎng)的形成,而雞胚尿囊膜實驗又進一步驗證了化合物38能夠抑制體內(nèi)血管的形成。Western Blot結(jié)果顯示,化合物38作用后可使HUVEC細胞中VEGF和Bcl-2表達明顯下調(diào),而Bax和p53的表達明顯增加,提示化合物38可能是通過VEGF/VEGFR2信號通路和凋亡通路共同抑制腫瘤新生血管的生成。
  綜上所述,本課題運用藥物

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