因果圖理論驅(qū)動(dòng)下系統(tǒng)流行病學(xué)設(shè)計(jì)與分析的理論方法研究.pdf

1、為了推斷“暴露因子→組學(xué)生物標(biāo)記→疾病終點(diǎn)”間的通路效應(yīng)大小，需要在研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析層面上，解決一系列關(guān)鍵問題。
　　(1)在設(shè)計(jì)層面上，雖然系統(tǒng)流行病學(xué)研究仍可借鑒傳統(tǒng)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)方法（如病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究和實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究等），但因“暴露因子→組學(xué)生物標(biāo)記→疾病終點(diǎn)”間往往存在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控關(guān)系（不僅存在著因果關(guān)系，還同時(shí)存在大量的非因果關(guān)系），使得準(zhǔn)確識(shí)別因果通路并估計(jì)出其因果效應(yīng)變得十分困難。需要從因果推斷理論

2、層面上探討復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下因果效應(yīng)的推斷方法。
　　(2)在組學(xué)生物標(biāo)記篩選層面上，雖然可以采用傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如卡方檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)，回歸模型等）篩選出與疾病終點(diǎn)相關(guān)的生物標(biāo)記，但這些篩選方法本質(zhì)是關(guān)聯(lián)分析而非標(biāo)記與疾病終點(diǎn)之間的因果關(guān)系。
　　(3)在特定“暴露因子→組學(xué)生物標(biāo)記→疾病終點(diǎn)”因果通路（或病因網(wǎng)絡(luò)）的識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)方面，由于通路（或網(wǎng)絡(luò)）節(jié)點(diǎn)之間不僅存在因果關(guān)系還存在復(fù)雜而廣泛的非因果關(guān)系，因此，需要去除非因

3、果關(guān)系并準(zhǔn)確識(shí)別因果通路（或因果網(wǎng)絡(luò)），進(jìn)而估計(jì)通路效應(yīng)大小。
　　為了解決上述三個(gè)方面的問題，本論文進(jìn)行了如下四個(gè)方而的研究工作:
　　一、因果推斷的圖模型理論及因果推斷準(zhǔn)則（第一章）
　　引入了近年來發(fā)展起來的因果圖理論，在Judea Pearl提出的因果圖模型框架內(nèi)，概括綜述了因果推斷的基本理論和因果推斷準(zhǔn)則。
　　二、基于因果推斷的匹配策略與回歸策略的理論方法研究（第二章）
　　在系統(tǒng)流行病學(xué)研究中

4、，推斷暴露→組學(xué)標(biāo)記、組學(xué)標(biāo)記→組學(xué)標(biāo)記、組學(xué)標(biāo)記→疾病終點(diǎn)等各個(gè)環(huán)節(jié)的因果關(guān)系是識(shí)別暴露因子致病通路及其因果效應(yīng)估計(jì)的核心。盡管在病因網(wǎng)絡(luò)中，暴露因子、組學(xué)標(biāo)記和疾病終點(diǎn)呈現(xiàn)出錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，但推斷任何復(fù)雜因果網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的因果關(guān)系均可簡(jiǎn)化和縮減為三個(gè)節(jié)點(diǎn)之間三種核心關(guān)系:因果路（E→C→D）、混雜路（E←C→D）和碰撞路（E→C←D）。在推斷暴露E對(duì)D的因果效應(yīng)時(shí)，若對(duì)節(jié)點(diǎn)C施加條件（匹配或回歸調(diào)整）則對(duì)因果路(E→C→D)和碰

5、撞路（E→C←D）會(huì)造成過度調(diào)整，從而歪曲因果關(guān)系;而對(duì)混雜路（E←C→D）則可以消除混雜作用，從而能夠準(zhǔn)確推斷E對(duì)D的因果效應(yīng)。然而，對(duì)于復(fù)雜的病因網(wǎng)絡(luò)中的任意三個(gè)節(jié)點(diǎn)而言，畢竟不僅僅包含上述三種關(guān)系，從因果拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上存在27中關(guān)系。為此，本研究首先定義了病因網(wǎng)絡(luò)中的如下9種關(guān)系情形:a）C是暴露E和疾病D的混雜;b）C是暴露E和疾病D的共同原因并且E對(duì)D沒有因果作用;c）C是疾病D的獨(dú)立病因;d)C是E的原因但是對(duì)D沒有直接因果作用

6、;e）C是E和D的共同子節(jié)點(diǎn);f）C是D的子節(jié)點(diǎn);g）C是E的子節(jié)點(diǎn);h）C是從E到D因果路上的中間環(huán)節(jié);i）C是一個(gè)工具變量。進(jìn)而，在Judea Pearl的因果圖理論框架下，采用do-算子（do-caculus）和后門準(zhǔn)則(back-door criterion)計(jì)算E→D的真實(shí)因果效應(yīng)(β);以此作為金標(biāo)準(zhǔn)，從理論推導(dǎo)和統(tǒng)計(jì)模擬兩個(gè)層面上，考察對(duì)C施加條件（包括匹配策略和回歸調(diào)整策略）后，對(duì)估計(jì)E→D的真實(shí)因果效應(yīng)(β)的偏倚（(

7、β)1-β）和精度（SE（(β)1））的影響;從而，概括總結(jié)出系統(tǒng)流行病學(xué)研究中，使用匹配策略和回歸調(diào)整策略的正確方法。
　　主要結(jié)果:
　　(1)當(dāng)C為混雜（情形a）時(shí)，在傳統(tǒng)分析流行病學(xué)研究中，認(rèn)為匹配病例對(duì)照研究可以有效提高精度（即SE（(β)1）），而且可以降低偏倚（(β)1-β）。然而本研究經(jīng)理論推導(dǎo)證明，匹配C對(duì)精度沒有明顯的提升;同時(shí)，也不能完全消除偏倚。在匹配后仍然需要采用條件logistic回歸模型或非條件

8、logistic回歸模型對(duì) C進(jìn)行調(diào)整，但以非條件 logistic回歸模型(logit(p(D=1| E，C))=β0+β1"E+β2C）調(diào)整的精度最高。
　　(2)當(dāng)C與E或者D相關(guān)但又不是一個(gè)混雜因素（包括情形b，情形c，情形d，情形e，情形g，情形h）時(shí)，理論推導(dǎo)和統(tǒng)計(jì)模擬均證明:對(duì)C進(jìn)行匹配、以及采用條件logistic回歸模型或非條件logistic回歸模型對(duì)C進(jìn)行調(diào)整，均可造成額外的偏倚，從而歪曲E→D的真實(shí)因果效應(yīng)

9、。
　　(3)當(dāng)C不是一個(gè)混雜而是D的結(jié)果（情形f)，對(duì)C進(jìn)行匹配或采用條件logistic回歸模型及非條件logistic回歸模型對(duì)C調(diào)整均是沒必要的。不僅如此，還能降低E→D的因果效應(yīng)估計(jì)精度。
　　(4)當(dāng)C是一個(gè)工具變量（情形i）時(shí)，對(duì)C進(jìn)行匹配或采用條件logistic回歸模型及非條件logistic回歸模型進(jìn)行調(diào)整均不能減少偏倚，這主要是由于觀測(cè)不到的混雜U的存在。
　　結(jié)論:
　　在系統(tǒng)流行病學(xué)網(wǎng)絡(luò)

10、環(huán)境下，研究暴露(E)對(duì)疾病終點(diǎn)(D)的因果效應(yīng)，必須統(tǒng)籌考慮網(wǎng)絡(luò)中其它眾多因素(C1，C2，C3，…，Cn)與E和D的關(guān)系;在此基礎(chǔ)上根據(jù)上述理論推導(dǎo)及統(tǒng)計(jì)模擬結(jié)果，科學(xué)合理地使用匹配策略和回歸調(diào)整策略，方可準(zhǔn)確地、精確地估計(jì)E→D的因果效應(yīng)。否則，任意武斷地使用匹配和回歸策略，勢(shì)必?fù)p失準(zhǔn)確性和精確性。
　　三、基于條件獨(dú)立準(zhǔn)則的組學(xué)生物標(biāo)記篩選策略（第三章）
　　本研究針對(duì)高維組學(xué)生物標(biāo)記篩選問題，基于因果圖理論的馬爾科

11、夫毯（Markov Blanket）條件獨(dú)立準(zhǔn)則，提出了組學(xué)標(biāo)記篩選的重復(fù)釣魚策略（MB-based Repeated-fishing strategy，MBRFS），構(gòu)建了篩選與疾病終點(diǎn)具有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標(biāo)記的新方法，為進(jìn)一步構(gòu)建組學(xué)生物標(biāo)記→疾病終點(diǎn)之間的因果通路（或網(wǎng)絡(luò)）提供了潛在的因果證據(jù)。
　　主要結(jié)果:
　　(1)針對(duì)傳統(tǒng)馬爾科夫毯算法(KS算法、GS算法、IAMB算法、MMMB、HITON-MB，DASSO

12、-MB和FEPI-MB算法等)在處理高維組學(xué)數(shù)據(jù)中的缺陷，本研究提出了組學(xué)標(biāo)記篩選的重復(fù)釣魚策略和算法(MBRFS)。
　　(2)基于功能基因組學(xué)中的“gain of function”研究策略，創(chuàng)建了模擬基因組數(shù)據(jù)的研究策略。設(shè)計(jì)了四種不同情形的模擬基因組數(shù)據(jù)。
　　(3)統(tǒng)計(jì)模擬表明，與傳統(tǒng)方法(test with Bonferroni or B-H adjustment，LASSO，DASSO-MB)相比，MBRFS具

13、有以下優(yōu)勢(shì):1）在原假設(shè)成立的情況下，我們提出的MBRFS算法在上述三種模擬情景下的真陽性發(fā)現(xiàn)率(TDR)接近于0。2)遍歷不同的效應(yīng)強(qiáng)度(OR)和最小等位基因頻率(MAF)，MBRFS表現(xiàn)出最好的篩選效果。3）更重要的是，由于MBRFS策略使用了重復(fù)釣魚策略，能有效地捕捉到Bonferroni矯正漏掉的效應(yīng)小的，但與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標(biāo)記。
　　(4)使用我們創(chuàng)建的MBRFS算法，分析GWAS數(shù)據(jù)（706個(gè)麻風(fēng)病患者和

14、514個(gè)健康對(duì)照的491，883個(gè)SNPs）、乳腺癌的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和甲基化數(shù)據(jù)和關(guān)于精神分裂癥的代謝組數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，我們提出的MBRFS算法優(yōu)于其他算法
　　結(jié)論:
　　我們提出的MBRFS算法，適合于系統(tǒng)流行病學(xué)研究中篩選與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標(biāo)記;它能夠在真實(shí)自然的組學(xué)數(shù)據(jù)環(huán)境中，準(zhǔn)確地識(shí)別出與疾病表型有潛在因果關(guān)系的組學(xué)標(biāo)記。
　　四、基于因果推斷的致病通路識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)模型研究（第四章）
　　

15、以Judea Pearl提出的因果推斷的do算子為理論基礎(chǔ)，本研究仿照上游河流匯集是造成下游河水增加的水文因果關(guān)系，提出了“暴露因子→組學(xué)生物標(biāo)記→疾病終點(diǎn)”因果通路識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)的因果圖模型，定義了因果通路識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)的統(tǒng)計(jì)量(PSEM)，從而為系統(tǒng)流行病學(xué)致病通路識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)提供了新方法。
　　主要結(jié)果:
　　(1)針對(duì)復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中的特定因果路，基于因果圖理論，提出了從復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中簡(jiǎn)化和抽提特定致病網(wǎng)絡(luò)的5

16、種新準(zhǔn)則。
　　(2)在識(shí)別復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中的特定致病通路（E→M1→M2→M3→…→D）時(shí)，針對(duì)其不可識(shí)別性，本研究提出了分段連乘因果效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式（PSE=ΠK(l)-1AR=AR1·AR2，…，ARK），從而有效地解決了系統(tǒng)流行病學(xué)復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中，計(jì)算特定致病通路因果效應(yīng)的不可識(shí)別性。
　　(3)定義了識(shí)別和檢驗(yàn)致病通路(E→M1→M2→M3→…→D)的統(tǒng)計(jì)量(StatisticPSE)，該統(tǒng)計(jì)量不僅能夠通過顯著性檢

17、驗(yàn)識(shí)別致病通路，而且還能同時(shí)估計(jì)致病通路的絕對(duì)因果效應(yīng);為了在系統(tǒng)流行病學(xué)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，比較多條致病通路的致病效應(yīng)大小，本研究又定義了致病通路的標(biāo)化絕對(duì)效應(yīng)量度(ARSPSE)和相對(duì)效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量(RRSPSE)。從而，建立了完備的致病通路識(shí)別及其效應(yīng)估計(jì)的定量方法。
　　(4)統(tǒng)計(jì)模擬結(jié)果表明:基于上述統(tǒng)計(jì)量的Permutation test表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和較高的檢驗(yàn)效能，可用于在復(fù)雜致病網(wǎng)絡(luò)中識(shí)別特定致病通路，并比較致病通路的效