炎癥相關標志物對預測肝細胞癌患者預后價值的研究.pdf

1、目的:
　　炎癥和惡性腫瘤的關系一直以來是長期爭論的焦點。近年來基礎實驗和流行病學研究的增加使得這一聯(lián)系越來越受到重視。研究表明長期炎癥反應的刺激可以誘導多種惡性腫瘤的發(fā)生，并且增加了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。肝細胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)是炎癥相關惡性腫瘤的典型代表。本研究的目的主要是比較系統(tǒng)炎癥、局部肝臟炎癥相關標志物對預測經(jīng)根治性切除術后乙肝相關HCC患者遠期預后的影響，建立新型的炎癥基礎上術

2、后預后評分模型;通過文獻薈萃分析方法，系統(tǒng)收集整合相關數(shù)據(jù)，評價系統(tǒng)炎癥指標對HCC的預后價值;并分析腫瘤微環(huán)境中炎癥免疫細胞的分布密度與臨床病理因素、微血管密度及腫瘤增殖指數(shù)的相關性，探討其對HCC患者復發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡風險的預測價值。
　　方法:
　　1.收集2004年1月1日至2010年12月31日我院401例首次接受外科根治性切除術后的乙肝相關HCC患者，通過Kaplan-Meier單因素生存分析方法分析各臨床病理特征、

3、系統(tǒng)炎癥指標(NLR、PLR、PNI)、肝臟炎癥指標(APRI、GGT/ALT)對預測HCC患者遠期結(jié)局的價值，將單因素分析有意義的變量納入COX比例風險模型進行多因素回歸分析，以進一步明確影響HCC患者的獨立預后因素?；诙嘁蛩胤治鼋Y(jié)果，將有意義的炎癥變量進行組合構建新的預后評分模型。通過ROC曲線分析方法，比較術前炎癥基礎上預后評分模型與第7版AJCC的TNM分期方法對肝細胞癌患者的預后價值。
　　2.以PubMed、Emba

4、se、Web of Science數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的英文文獻作為檢索的主要來源，檢索時限為數(shù)據(jù)庫建立至2015年12月31日，按照擬定的納入和排除標準，篩選符合系統(tǒng)評價標準的研究。采用Meta分析方法評估包括NLR、PLR、PNI在內(nèi)的系統(tǒng)炎癥指標對HCC的預后意義。數(shù)據(jù)分析軟件采用STATA12.0。異質(zhì)性檢驗采用Cochran's Q檢驗法，根據(jù)檢驗結(jié)果選擇模型進行相應的效應量合并，最終將合并分析所得出的HR/OR值及其95％CI作為

5、效應分析的統(tǒng)計量。
　　3.利用組織芯片技術和免疫組化方法檢測234例HCC患者經(jīng)根治性手術切除的腫瘤組織內(nèi)CD8+T淋巴細胞、CD15+中性粒細胞以及CD68+巨噬細胞的分布密度，分析其與臨床病理參數(shù)、微血管密度(MVD)、腫瘤增殖程度(Ki-67)的相關性。通過Kaplan-Meier單因素生存分析和COX比例風險模型，比較瘤內(nèi)CD8+T淋巴細胞、CD15+中性粒細胞、CD68+巨噬細胞密度高低對HCC患者OS和DFS的影響。

6、
　　結(jié)果:
　　1.多因素分析結(jié)果顯示在本研究病例人群中術前AFP水平(P=0.009)、ALT水平(P=0.001)、腫瘤組織分化程度(P=0.030)、腫瘤組織最大直徑(P=0.001)、TNM分期(P=0.000)、PNI(P=0.047)及GGT/ALT水平（P=0.005）是影響OS的獨立風險因素。高水平GGT/ALT組死亡風險是低水平組的1.629倍(1.159-2.289)。高水平PNI組死亡風險僅是低水平組

7、的0.732倍(0.538-0.996)?；谛g前PNI和GGT/ALT這兩項有意義的炎癥指標我們構建了一種新的預后評分模型。將術前PNI值≤48.50、GGT/ALT≥1.52分別記為1分，反之PNI＞48.50和GGT/ALT＜1.52則分別記為0分。因此將本研究人群劃分為3組（評分為0分，1分以及2分），三組的中位總生存時間分別為111.8、86.6、47.0月(P=0.000)。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果顯示炎癥基礎上術后預后評分模

8、型的曲線下面積為0.659大于TNM分期(0.600)，盡管差異并無顯著統(tǒng)計學意義(P=0.1036)。
　　2.來自27篇文獻的6008例、6篇文獻的1215例、4篇文獻的926例HCC患者分別用于分析NLR、PLR、PNI與HCC患者的預后相關性。合并結(jié)果顯示對于總體HCC人群而言，高水平NLR是影響其不良預后的獨立風險因素[OS(合并HR=1.61，95％CI:1.36-1.91,P＜0.001)和DFS（合并HR=2.16

9、,95％CI:1.73-2.71,P＜0.001)]。高水平PLR也與HCC患者較短的OS明顯相關(HR=1.55，95％CI:1.06-2.29，P=0.025)，但與DFS無相關性(P=0.222)。低水平PNI是HCC患者的不良預后標志物包括OS（合并HR=2.12，95％CI:1.67-2.7，P＜0.001）及DFS(合并HR=1.69,95％CI:1.02-2.8,P=0.043)。
　　3.瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞密

10、度及瘤內(nèi)CD68+巨噬細胞密度是影響肝細胞癌患者DFS和OS的獨立風險因素。而CD8+T淋巴細胞對HCC患者預后無明顯影響。瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞高密度組患者，其復發(fā)轉(zhuǎn)移風險和死亡風險分別是低密度組的1.639倍(95％CI:1.207-2.226;P=0.002)和1.987倍(95％CI:1.459-2.705; P=0.000)。CD68+巨噬細胞高密度組患者，其復發(fā)轉(zhuǎn)移風險和死亡風險分別僅是低密度組的0.520倍(95％CI:

11、0.380-0.712;P=0.000)和0.468倍(95％CI:0.342-0.639;P=0.000)。此外，瘤內(nèi)CD15+中性粒細胞和CD68+巨噬細胞分布密度與微血管密度具有明顯相關性，而與腫瘤增殖指數(shù)無相關性。
　　結(jié)論:
　　1.本研究初步證明了系統(tǒng)炎癥指標PNI和肝臟炎癥指標GGT/ALT是影響初始接受根治術的乙肝相關肝細胞癌患者OS的獨立風險因素。建立于PNI和GGT/ALT基礎上的新型炎癥相關術后預后評分

12、模型是一個簡便、可行、低成本以及術前可進行評估的預后標志物。
　　2.高水平NLR、低水平PNI是HCC患者潛在的不良預后標志物。高水平PLR與HCC患者較差的OS具有明顯相關的相關性，但與DFS無明顯關系，有待于未來大規(guī)模研究進一步確認。檢測治療前系統(tǒng)炎癥標志物的水平對判斷肝細胞癌患者的臨床預后具有一定的意義。
　　3.腫瘤微環(huán)境內(nèi)CD15+中性粒細胞分布密度高及CD68+巨噬細胞分布密度低是肝細胞癌患者的獨立預后不良因素