基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析和處理關(guān)鍵技術(shù).pdf

1、基因表達(dá)水平是衡量基因功能活動的重要指標(biāo)?；虮磉_(dá)的信息是理解基因功能和基因調(diào)控的潛在機(jī)制的一個(gè)重要線索?；蛐酒ㄎ㈥嚵校┚哂性趩我坏膶?shí)驗(yàn)中并行地檢測任何細(xì)胞或組織類型中成千上萬個(gè)基因的表達(dá)水平的能力，已經(jīng)成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中常用的技術(shù)。隨著微陣列的成熟和大量使用，產(chǎn)生了大量的基因表達(dá)數(shù)據(jù)。基因表達(dá)數(shù)據(jù)不同于常見的科研數(shù)據(jù)，有其獨(dú)特的特點(diǎn)：小樣本、超高維、高噪音、變異性、基因間高冗余和高度關(guān)聯(lián)、基因的知識不精確和不完全。這些特點(diǎn)

2、使得對基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析和處理成為生物信息學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)重要挑戰(zhàn)之一。本文針對基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析和處理技術(shù)進(jìn)行了研究，主要研究成果如下：
　　由于多種原因，基因表達(dá)數(shù)據(jù)（微陣列數(shù)據(jù)）中經(jīng)常出現(xiàn)缺失值，對缺失數(shù)據(jù)的處理是基因表達(dá)數(shù)據(jù)處理和分析中的一個(gè)重要的步驟。本文提出一個(gè)基于偏最小二乘方法的缺失數(shù)據(jù)估計(jì)方法，并且針對應(yīng)用偏最小二乘方法是為了預(yù)測缺失數(shù)據(jù)這唯一目的，提出了一個(gè)快速的缺失數(shù)據(jù)估計(jì)算法。由于偏最小二乘方法有兩個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)

3、：一對變量和樣本的數(shù)目沒有限制，二可以有效地減少相似基因間的多重相關(guān)性對預(yù)測能力的負(fù)面影響，本文所提出的方法適合處理微陣列數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所提出的方法是一個(gè)有效的穩(wěn)健的缺失數(shù)據(jù)估計(jì)方法。
　　在基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中，鑒別基因是后續(xù)研究中非常重要的信息基因，有很多研究致力于從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中選出信息基因這一挑戰(zhàn)性工作。然而這些方法都沒有考慮不同樣本類別中樣本大小的不平衡性問題?？紤]樣本不平衡性和基因選擇方法的穩(wěn)定性，提出兩個(gè)全新的與數(shù)

4、據(jù)分布模型無關(guān)的基因選擇方法。在類內(nèi)變化小和類間差別大的策略下，選擇敏感的度量函數(shù)提高方法的鑒別能力；同時(shí)，利用類內(nèi)變化和類間差別的一致性來增加方法的穩(wěn)定性和適用性。這一方法不但可以應(yīng)用于兩個(gè)類別的情況，也可以應(yīng)用于多個(gè)類別的情況。最后，使用兩組真實(shí)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)對所提出的方法進(jìn)行了驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這一方法比其他方法具有更高的有效性和穩(wěn)健性。
　　精確可靠的樣本分類是基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中的一個(gè)重要問題。利用支持向量機(jī)方法在解決小

5、樣本、非線性、高維模式識別問題中的優(yōu)勢，同時(shí)利用樹型結(jié)構(gòu)的層次關(guān)系克服支持向量機(jī)方法本身沒有生物學(xué)意義的缺陷，本文提出了基于類別樹和支持向量機(jī)的多類分類算法，完全不同于單獨(dú)考慮每個(gè)類的方法。這一方法考慮類別樣本間的相互關(guān)系，充分利用類別標(biāo)簽這一先驗(yàn)知識構(gòu)建一棵樣本類別樹，然后沿著樹進(jìn)行基因選擇。最后由類別樹和選出的基因訓(xùn)練基于支持向量機(jī)的分類器。我們的算法要處理的樣本少，時(shí)間復(fù)雜性低，分類精度更高，選出的基因子集具有更好的針對性，結(jié)合樹

6、的層次關(guān)系，提供了更強(qiáng)的生物學(xué)意義。本文提出的算法用一個(gè)公共可得到的真實(shí)數(shù)據(jù)集進(jìn)行了測試，結(jié)果表明分類能力優(yōu)于先前證實(shí)表現(xiàn)最好的OVA方法。
　　識別差異表達(dá)基因是基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中的一個(gè)核心問題，很多研究人員提出了多個(gè)差異表達(dá)基因的識別方法，然而沒有一個(gè)方法考慮了樣本不平衡問題，也沒有研究和數(shù)量化的方法來調(diào)查樣本不平衡對差異表達(dá)基因檢測的影響。事實(shí)上，樣本不平衡經(jīng)常出現(xiàn)在基因表達(dá)數(shù)據(jù)中。本文提出一個(gè)新穎的問題，即樣本不平衡對識別

7、差異表達(dá)基因的影響。本文給出兩個(gè)基于統(tǒng)計(jì)抽樣的評價(jià)模型來研究這一問題，并且在真實(shí)數(shù)據(jù)和模擬數(shù)據(jù)上比較六個(gè)典型的方法性能。研究結(jié)果表明，隨著不平衡程度的增加，差異表達(dá)基因的識別效果越來越差，并且不同的方法受樣本不平衡的影響的差異程度很大，差異表達(dá)基因的研究中有必要考慮樣本不平衡問題。所提出的評價(jià)模型和研究結(jié)果可以用來幫助設(shè)計(jì)微陣列實(shí)驗(yàn)，也可以用來選擇合適的方法來處理樣本不平衡的數(shù)據(jù)。
　　樣本個(gè)體中生物學(xué)和遺傳學(xué)的變異性會影響基因的

8、表達(dá)水平，進(jìn)而導(dǎo)致這個(gè)基因在樣本中不穩(wěn)定的表達(dá)。這種表達(dá)不穩(wěn)定的基因是探索潛在的生物學(xué)奧秘和癌癥起因的重要線索。本文提出一個(gè)新穎的問題，即通過集成分析來自相同研究問題的不同數(shù)據(jù)集來識別表達(dá)不穩(wěn)定的基因。我們把這一問題形式化為一個(gè)非線性整數(shù)（0-1）規(guī)劃問題，優(yōu)化目標(biāo)是最大化所構(gòu)造的多維目標(biāo)函數(shù)，其優(yōu)化解是一個(gè)多維二元向量，其中每個(gè)維度對應(yīng)于一個(gè)特定的基因。三個(gè)近似的算法被提出來求解這一非線性整數(shù)優(yōu)化問題，進(jìn)一步地我們設(shè)計(jì)了一個(gè)統(tǒng)計(jì)量來度