阿托伐他汀對大鼠頸動脈粥樣硬化易損斑塊及hs-CRP和MMP-9表達的影響.pdf

1、目的:
　　近年來，隨著我國人口老齡化社會的不斷加快，人們生活水平及工作壓力的提高，腦血管疾病(cerebrovascular disease CVD)的發(fā)生率越來越高，以它高復發(fā)率、高致殘率、高死亡率的三大特點給家庭和社會帶來沉重負擔。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis AS)是腦血管疾病的病理基礎，動脈粥樣硬化可以累及全身尤其是彈力型動脈血管，大量的臨床及動物實驗證明頸動脈粥樣硬化能反映所有動脈粥樣硬化的病理特點，頸

2、動脈內、中膜厚度（CIMT）的增加是反映全身動脈硬化的最早期最敏感的指標之一[1]和觀察動脈粥樣硬化病變的代表性窗口。動脈粥樣硬化斑塊的形成及易損斑塊的脫落、破裂、血小板聚集、血栓的形成是缺血性腦血管病的最主要發(fā)病機制[2]。目前，動脈粥樣硬化形成的機制尚不十分明確，報道的有脂質浸潤學說、氧化應激學說、炎癥反應學說、損傷反應學說、血栓形成學說、血小板聚集學說和平滑肌細胞克隆學說等。隨著國內外學者的不斷研究，認為動脈粥樣硬化是上述多個因素

3、共同參與而形成的，并且為了阻止及延緩動脈粥樣硬化及易損斑塊的形成而進行了大量的動物實驗及臨床研究，他汀類藥物是目前應用最廣泛最有效的調脂、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊及逆轉動脈粥樣硬化的藥物，阿托伐他汀是目前他汀類藥物中效果最顯著、副作用最小的代表性藥物，常規(guī)劑量阿托伐他汀（10-20mg/天）就有證據(jù)表明可有效增加斑塊的穩(wěn)定性及逆轉動脈粥樣硬化的進程。但是目前對于阿托伐他汀穩(wěn)定及逆轉動脈粥樣硬化易損斑塊的作用機制尚不十分明確，隨著人們對他汀類藥物

4、的認識不斷加深，目前強化劑量的阿托伐他汀在預防及治療腦血管疾病的研究逐漸得到人們的認同。本實驗研究是基于脂質浸潤、氧化應激及內皮損傷等學說的基礎上，總結前人的經驗，通過多種損傷途徑制造一個簡單、實用、經濟的大鼠動脈粥樣硬化模型，給以阿托伐他汀灌胃治療，通過檢測其血脂水平、血漿Hs-CRP、易損斑塊內MMP-9的表達及通過解剖頸動脈在顯微鏡下直觀的觀察粥樣硬化血管的組織病理學變化，來探討阿托伐他汀預防動脈粥樣硬化的形成、穩(wěn)定及逆轉易損斑塊

5、的作用機制及其量效關系，為臨床干預提供可靠的依據(jù)。
　　材料與方法:
　　將48只健康雄性清潔級成年Sprague-Dawley(SD)大鼠隨機分為四組（對照組、模型組、常規(guī)劑量治療組、強化劑量治療組，各12只），普通飼料適應性喂養(yǎng)一周后，給予模型組及治療組喂養(yǎng)配好的高脂飼料及腹腔定期注射維生素D3針，對照組仍喂養(yǎng)普通飼料，持續(xù)造模14周后，大鼠尾靜脈采血測量血脂及高敏C反應蛋白(hs-CRP)，處死大鼠后手術切取雙側頸內動

6、脈各1cm，光鏡下觀察頸內動脈組織學變化，測量頸內動脈內中膜厚度及粥樣硬化易損斑塊病理學變化，計數(shù)易損斑塊數(shù)目及面積，采用免疫組織化學法檢測易損斑塊中基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達。
　　結果:
　　1.血脂水平:通過高脂配方飼料灌胃及阿托伐他汀藥物治療后，各組大鼠血脂水平（膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL-C）相比較，模型組與兩個治療組明顯高于對照組(P＜0.01);而治療組明顯低于模型組(P＜0.01)

7、;兩個治療組間相比較，強化治療組低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)。
　　2.血清hs-CRP:強化劑量組和常規(guī)劑量組血清hs-CRP測定結果均明顯低于模型組(P＜0.01)，強化劑量組又低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義。
　　3.蘇丹Ⅲ染色及HE染色觀察頸內動脈病理組織學病變:對照組大鼠頸內動脈內膜光滑、管腔均勻;模型組及治療組大鼠頸內動脈管腔變窄、內膜明顯增厚，內含大量的泡沫細胞及炎癥細胞，管壁質地易碎并彈

8、性明顯下降，可見到明顯的易損斑塊。各組間相比較均有統(tǒng)計學意義。
　　4.免疫組化檢測粥樣硬化斑塊內MMP-9的表達:對照組大鼠頸內動脈內膜MMP9陰性表達，常規(guī)劑量組MMP-9免疫組織化學染色強度、陽性細胞率、總積分與模型組比較明顯降低(P＜0.05)，強化劑量組MMP-9免疫組織化學染色強度、陽性細胞率、總積分與常規(guī)劑量組比較明顯降低(P＜0.05)。
　　結論:
　　1.阿托伐他汀能夠有效降低血脂水平、血清hs-C