腦缺血VS小膠質(zhì)細胞：不僅僅只是炎癥.pdf

1、目的:局灶性腦缺血（以下簡稱腦缺血）以其具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點，嚴重危害人類健康。為此，我們試圖從腦缺血后的病理機制出發(fā)，尋找腦缺血的新治療靶點。
　　方法:查閱大量有關(guān)小膠質(zhì)細胞和腦缺血的SCI文獻，進行歸納總結(jié)。
　　結(jié)果:
　　我們之前的研究已經(jīng)表明炎癥作為最主要的損傷因素，可與其它各種機制相互作用，共同造成神經(jīng)損傷;利用藥物、抑制劑等多種手段對腦缺血模型進行干預，若控制炎癥，缺血后損傷會減輕;反

2、之，放大炎癥反應，缺血后損傷則加重。
　　大量的文獻表明，引起炎癥反應的炎癥介質(zhì)(IL-1β、TNF-α、IL-6等)主要來自小膠質(zhì)細胞。然而，小膠質(zhì)細胞的作用并不僅限于炎癥反應，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)特有的免疫細胞，其在CNS的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、應激等過程中都發(fā)揮了重要作用。
　　小膠質(zhì)細胞來源于卵黃囊中胚層。位于中胚層的CD45-c-kit+小膠質(zhì)細胞前體細胞隨著原始血流到達原始腦組織的神經(jīng)上皮，轉(zhuǎn)化為CD45+c-kit

3、-CX3CR1+小膠質(zhì)細胞，然后通過分泌金屬蛋白酶逐漸突破神經(jīng)上皮，進入并定居在腦組織，隨著Runx基因的下調(diào)，小膠質(zhì)細胞從阿米巴狀逐漸發(fā)育為功能成熟的分支狀。小膠質(zhì)細胞的發(fā)育過程受到多種因子的調(diào)控，如CSF1R、PU.1、Runx、IRF-8、miR-124等。
　　有關(guān)小膠質(zhì)細胞的更新來源問題一直頗受爭議，研究者們曾經(jīng)一度認為其更新源于循環(huán)內(nèi)單核細胞。最近的許多研究已經(jīng)證實，無論在生理情況還是在病理條件下，小膠質(zhì)細胞的更新或增

4、殖均來源于自身的有絲分裂，而不是循環(huán)中的單核細胞。提示小膠質(zhì)細胞與其它組織固有巨噬細胞不同，它們相對獨立，不與血液中的巨噬細胞交換，也難以被其它巨噬細胞替代。
　　正常情況下，小膠質(zhì)細胞表面表達多種物質(zhì)的受體，并伸出分支突起監(jiān)測周圍一定區(qū)域內(nèi)的改變。它們與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞等其它神經(jīng)細胞接觸聯(lián)系以監(jiān)測其健康狀態(tài);與神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)進行短暫動態(tài)接觸，以監(jiān)測其功能狀態(tài)。此外，小膠質(zhì)細胞分泌的各種營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的生存和功能也有重要作用

5、。
　　在神經(jīng)發(fā)育的過程中，小膠質(zhì)細胞可以分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與神經(jīng)元的生成，促進突觸結(jié)構(gòu)的成熟，以利于形成生物電路。小膠質(zhì)細胞能促使和輔助那些不成熟的缺陷神經(jīng)元進行程序性凋亡，并吞噬凋亡后的細胞碎片。這種非炎癥吞噬過程受髓系細胞觸發(fā)受體2(TREM2)通路調(diào)節(jié)。小膠質(zhì)細胞除了可以吞噬凋亡神經(jīng)細胞外，還能吞噬那些無用的甚至是影響正常生物電路形成的多余突觸結(jié)構(gòu)，稱之為“突觸修剪”，可能受趨化因子(CSF1)通路以及補體通路的調(diào)節(jié)

6、，在CNS發(fā)育中至關(guān)重要。
　　幾乎所有的CNS病理狀態(tài)都能引起小膠質(zhì)細胞的激活。當外周環(huán)境變化，小膠質(zhì)細胞接受一個“開”信號（如細菌內(nèi)毒素、病毒DNA或RNA、腫瘤成分、凋亡細胞信號、粗無折疊蛋白等）或失去一“關(guān)”信號(CD200、CX3CL1等)時就能被激活。激活的小膠質(zhì)細胞在形態(tài)學上表現(xiàn)為:分支突起縮短變粗，胞體膨脹增大，直至變?yōu)榘⒚装蜖?，其表面標志與外形都接近于巨噬細胞。它們在趨化因子和ATP的作用下向缺血區(qū)遷移，發(fā)揮吞噬

7、作用，清除細胞碎片。
　　小膠質(zhì)細胞在激活后可以分化為不同的亞型，表現(xiàn)出不同的表面標志和生物作用。類似于巨噬細胞，激活的小膠質(zhì)細胞也能分為M1、M2兩種亞型。M1型即經(jīng)典激活型小膠質(zhì)細胞，主要標志為CD11b(MAC-1)、MCHⅡ、iNOS、IL-1β、TNF-α，能通過激活NFkB，產(chǎn)生大量的炎癥因子以啟動炎癥級聯(lián)反應，與其它病理機制（如氧化應激、細胞凋亡、血腦屏障破壞等）一起造成組織繼發(fā)性損傷，具有明顯的神經(jīng)毒性作用。M2型