臨床無肌病型皮肌炎合并急性間質(zhì)性肺病預(yù)后相關(guān)危險因素及中性粒細(xì)胞、Th17細(xì)胞在疾病發(fā)病機(jī)制中作用的研究.pdf

1、背景和目的
　　臨床無肌病型皮肌炎（Clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）是近年來備受矚目的一種風(fēng)濕免疫病，屬于特發(fā)性肌炎之中皮肌炎(dermatomyositis,DM)的一種特殊亞型。CADM具有典型的皮肌炎的皮膚損害，伴有輕微或沒有肌炎的臨床表現(xiàn)，并且實(shí)驗(yàn)室檢查如血清酶學(xué)、肌電圖和肌肉活檢有輕微或無異常。雖然CADM的發(fā)病率為2.08/100萬人，但具有易合并間質(zhì)性肺?。╥nt

2、erstitial lung disease,ILD）的特點(diǎn)，ILD的發(fā)生率為57％，其ILD病程及嚴(yán)重度也是多變的。然而，快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease,RPILD）并伴有急性呼吸衰竭卻最多見于CADM。即使在大劑量的糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的干預(yù)下，RPILD在1-3個月內(nèi)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress sy

3、ndrome,ARDS），導(dǎo)致患者死亡。這種情況特別多見于東亞人群（中國，日本），明顯高于高加索人群。對這類病人隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，CADM合并RPILD在確診后的第一年，其生存曲線呈幾乎直線下降，隨后進(jìn)入平臺期。仁濟(jì)風(fēng)濕科的回顧研究亦發(fā)現(xiàn)，這類患者6月生存率僅為41%。回顧仁濟(jì)醫(yī)院2012-2014年住院患者死亡率為1.42%，其中CADM-ILD死亡率占總體死亡患者的26.7%。
　　CADM合并RPILD治療非常棘手，即便使用大

4、劑量糖皮質(zhì)激素療效甚微，目前尚無針對這類患者可推薦的治療方案。與其他結(jié)締組織病相比，雖然CADM的發(fā)病率比較低，然而這類患者在診斷初期所面臨的死亡風(fēng)險更高，是一項(xiàng)巨大醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)，因此需要投入更多關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可能參與炎性肌病合并ILD的發(fā)生，為明確中性粒細(xì)胞在CADM-ILD的作用，本研究第一部分系統(tǒng)地回顧并分析了55例患者的臨床資料及轉(zhuǎn)歸，尋找并發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與疾病的預(yù)后具有一定的關(guān)聯(lián)。第二部分研究CADM-ILD患者中

5、性粒細(xì)胞活化分子的表達(dá)、T輔助細(xì)胞（T helper cell,Th）是否與CADM-ILD疾病活動存在關(guān)聯(lián)，并研究它們在疾病中的作用。
　　方法
　　1）回顧2012-2014年，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科診斷明確的CADM合并ILD活動期患者。使用COX生存回歸分析法分析入選患者的臨床資料，分析與死亡相關(guān)的危險因素。
　　2）CADM合并ILD患者和經(jīng)典皮肌炎合并ILD患者為對照組各18例，檢測血清IL8；中性粒細(xì)胞活化標(biāo)志物

6、的mRNA表達(dá)水平；Th細(xì)胞比例；比較兩組間的差異。使用偏最小二乘法（Partial least squares，PLS）模型分析各檢測指標(biāo)對疾病活動度的權(quán)重。
　　結(jié)果
　　COX單因素生存回歸分析提示急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia,AIP），中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例（neutrophil lymphocyte ratio,NLR）,血清鐵蛋白，血清乳酸脫氫酶（Lactate de

7、hydrogenase,LDH）、用量肺活量（forced percentual vital capacity,FVC%）,一氧化碳彌散功能（carbon monoxide diffusing capacity,DLCO%）和胸部HRCT評分是與CADM-ILD患者生存相關(guān)的危險因素。COX多因素生存回歸分析提示AIP、高NLR和高HRCT評分是CADM-ILD患者1年生存率密切相關(guān)的因素。大劑量糖皮質(zhì)激素不能改善患者總體及急性ILD生

8、存率。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑改善患者總體生存率及AIP生存率。早期使用巴利昔單抗可能改善CADM-ILD活動期患者預(yù)后。
　　CADM-ILD患者的血清IL-8水平、外周血中性粒細(xì)胞CD11b、MCL1和IL18的mRNA表達(dá)水平和Th17細(xì)胞比例與DM-ILD相比明顯升高；血清IL-8水平、外周血中性粒細(xì)胞CD11b、MCL1和IL18的mRNA表達(dá)水平和Th17細(xì)胞比例在疾病緩解期明顯下降。外周血中性粒細(xì)胞CD11b的mRNA表達(dá)水

9、平與胸部HRCT評分呈正性相關(guān)。PLS模型分析提示，中性粒細(xì)胞CD11b和IL18的mRNA表達(dá)水平及Th17細(xì)胞比例是與疾病活動度相關(guān)的前三位主要因子。
　　結(jié)論
　　AIP、高NLR和高胸部HRCT評分是CADM-ILD患者1年不良預(yù)后密切相關(guān)的因素。大劑量糖皮質(zhì)激素不能改善患者總體生存率及AIP生存率；鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可改善患者總體生存率及AIP生存率；早期使用巴利昔單抗可能改善CADM-ILD活動期患者預(yù)后。外周血中