HBV母嬰傳播阻斷及其易感性的相關性研究.pdf

1、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈現(xiàn)世界性流行，而我國HBV感染尤其普遍，由慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發(fā)展而來的肝炎、肝衰竭、肝硬化、肝癌等嚴重威脅公眾健康。每年全球約有65萬人死于HBV感染所致的HBV相關疾病。HBV傳播途徑主要有血液傳播（包括母嬰傳播）及性傳播。其中母嬰傳播被公認為我國最重要的傳播方式，其他國家也有30％～50％的HBV感染是通過母嬰傳播發(fā)生。當前新

2、生兒出生后給予主被動免疫措施，約有6％～20％感染HBV的風險。近年來，隨著核苷（酸）類藥物(nucleos(t)ide analogues，NUCs)拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)及替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）廣泛應用于CHB感染的妊娠婦女，阻斷HBV垂直傳播已取得滿意成效。但關于何時用藥、母乳喂養(yǎng)等問題仍存在爭議。本研究在前期基礎

3、上進一步探討LdT/TDF阻斷HBV母嬰傳播的安全性和有效性。共收集2009年6月至2016年2月就診于重慶西南醫(yī)院的乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B eantigen，HBeAg)陽性HBV DNA≥6 log10 IU/mL患者518例，其中LdT組311例（根據(jù)用藥開始時間進一步分為:LdT20～，27組26例，LdT28～32組260例，LdT＞33組25例），TDF組（28～32周開始用藥）27例，180例孕期不愿意

4、使用抗病毒藥物者則為對照組，于孕20～38周開始抗病毒治療。
　　目前已證實鈉離子-?；悄懰峁厕D運多肽（Na+-taurochaolate cotransportingpolypeptide，NTCP）是HBV感染的功能性受體，亦稱為SLC10A1，由SLC10A1基因編碼。既往多項研究表明SLC10A1基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點變異與HBV易感性相關。但既往的H

5、BV感染的宿主易感性研究忽視了環(huán)境和感染途徑對HBV的影響，帶有一定的局限性。因此基于母嬰傳播這一感染途徑出發(fā)，研究HBV感染易感性將為我們認識HBV感染機制、藥物開發(fā)提供新線索。本研擬在群體水平探討HBV功能性受體SLC10A1基因SNP位點(rs2296651(p.Ser267Phe)、rs140189034(p.Val166Phe)、rs202018997(p.Ala64Thr)、rs61745930(p.Ile223Thr)、r

6、s72547506(p.Lys314Glu)、rs72547507(p.Ile279Thr)、rs201339654(p.Gly158Ser)),2個內含子區(qū)域SNP位點(rs36115704(c.356+1098C＞T)、rs10459536(c.5683169A＞C)及位于位于5'端的rs7154439(c.-1956G＞A))變異對HBV母嬰傳播易感性的影響。共收集感染組247例(NUCs(-)免疫干預(+)55例、NUCs(-)

7、免疫干預(-)192例），未感染組174例(NUCs(-)免疫干預(-)56例、NUCs(+)免疫干預(+)118例）HBeAg陽性高HBV DNA水平母親所生子代，采集入組人群的一般臨床資料以及血液樣本，提取基因組DNA，對c.800G＞A(p.Ser267Phe)等10個進行基因分型，并進行病例-對照關聯(lián)研究分析。
　　結果:
　　1.LdT組經(jīng)治療后HBV DNA水平從基線水平7.34 log10 IU/mL降至分娩時

8、的3.15log10 IU/mL，TDF組HBV DNA水平從基線7.40 log10 IU/mL降至分娩時的3.81 log10IU/mL，而對照組HBV DNA水平無明顯下降。
　　2.用藥開始孕周越早者分娩前HBV DNA水平下降幅度越大，LdT20～27，LdT28～32，LdT＞33組分娩前HBV DNA水平分別為1.61 log10 IU/mL、3.17 log10 IU/mL、4.14 log10 IU/mL。

9、>　　3.對照組臍帶血低于檢測下限率顯著低于用藥組(P＜0.05)，LdT20～27組11/11(100％), LdT28～32組186/188(98.9％),LdT＞33組8/8(100％)。TDF組23/23(100％)，對照組80/130(61.5％)。
　　4.6月齡時，LdT/TDF用藥組乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性率為0，對照組為15.3％，差異顯著(P

10、＜0.05)。用藥組臍血HBV DNA低于檢測下限或者6月齡時HBsAg陰性率均為100％（LdT20～27組:26/26; LdT28～32組:270/270; LdT＞33組:22/22; TDF組:23/23），明顯高于對照組90/104(86.5％)，差異有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
　　5.LdT20～27、LdT28～32、LdT＞33組分別有50％、44.5％、48％選擇經(jīng)陰道分娩，且分別有61.5％、39.4％、

11、48％選擇母乳喂養(yǎng)，TDF組44.4％經(jīng)陰道分娩，11.1％選擇母乳喂養(yǎng)，后代均未感染HBV，且無特殊不良反應。
　　6.母親基線和分娩前CK水平用藥組和對照組無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。LdT組和對照組6月～1歲的CK水平分別為146.08 IU/L、170.8 IU/L，高于兩組1～3歲的CK水平127.67 IU/L、139.5 IU/L，且該年齡段的CK水平均高于成人水平(本研究母親基線CK水平52.17～68.99 I

12、U/L)。LdT組和對照組嬰幼兒CK水平無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　7.本研究LdT28～32組發(fā)現(xiàn)1例6月齡HBsAg陰性、抗-HBs陰性但3歲時HBsAg弱陽性(9.02 IU/ml)，COBAS DNA4.24E+4 IU/ml。經(jīng)3個月恩替卡韋0.25mg/日口服治療，其HBsAg轉陰且出現(xiàn)抗-HBs。
　　8.SLC10A1基因編碼區(qū)rs140189034、rs202018997、rs61745930、rs

13、72547506、rs72547507、rs201339654在本研究中檢測樣本中未檢測出變異，各組基因型頻率分布無統(tǒng)計學意義。
　　9.rs2296651、rs36115704、rs10459536、rs7154439均檢測出突變位點，但感染組(NUCs(-)免疫干預(+))和未感染組(NUCs(-)免疫干預(+))比較各位點基因型分布頻率無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　結論:
　　1.高病毒載量HBeAg陽性母

14、親孕中晚期應用LdT/TDF安全、有效。
　　2.LdT/TDF用藥時機以28～32周為宜，但超過33周仍應積極進行挽救應用。
　　3.在NUCs聯(lián)合主被動免疫措施條件下，經(jīng)陰道分娩和母乳喂養(yǎng)并未增加傳播風險。
　　4.孕期短期應用LdT不會引起母嬰CK明顯升高。
　　5.產后仍存在水平傳播可能性，尤其見于未產生抗-HBs者。
　　6.SLC10A1基因突變與HBeAg陽性高病毒載量HBV母親所生子代對HB