核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑對血管生成和淋巴管生成的作用和機(jī)制研究.pdf

1、雞尾酒療法的成功推廣使得目前治療HIV陽性病人面對的臨床挑戰(zhàn)從免疫缺陷轉(zhuǎn)移到了心血管疾病等慢性疾病的困擾。然而，雞尾酒療法在生理性血管生長中的作用并不清楚。雞尾酒療法的成功推廣使得目前治療HIV陽性病人面對的臨床挑戰(zhàn)從免疫缺陷轉(zhuǎn)移到了心血管疾病等慢性疾病的困擾。然而，雞尾酒療法在生理性血管生長中的作用并不清楚。本文研究了雞尾酒療法的骨干藥物-核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)對于血管生成和淋巴管生成的影響。我們的研究首先明確了在藥理濃度

2、下，三種不同類型的NRTIs藥物TDF, AZT及3TC在體內(nèi)和體外都可以通過影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移從而抑制血管生成和淋巴管生成，但不導(dǎo)致血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。相對應(yīng)的，NRTIs顯著抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)控血管生成的VEGFR2和FGFR1信號通路;同時(shí)，在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中顯著抑制調(diào)控淋巴管生成的VEGFR3信號通路。進(jìn)一步，我們發(fā)現(xiàn)NRTIs對血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的分子生物學(xué)調(diào)控具有受體酪氨酸激酶(RTK)信號通路的專一性，而對

3、于其他非RTK類型的膜受體信號通路如Notch1信號通路等沒有影響。三種NRTIs雖然對信號通路的信號傳遞都有負(fù)調(diào)控作用，但作用機(jī)制不同:AZT通過抑制RTK蛋白的成熟;而TDF和3TC則通過抑制RTK受體進(jìn)入EEA1內(nèi)吞小泡調(diào)控RTK的內(nèi)吞。另一方面，我們發(fā)現(xiàn)NRTIs直接引起線粒體功能的紊亂，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的線粒體來源(ROS)。線粒體ROS清除劑-MnTMPyP可以有效逆轉(zhuǎn)NRTIs導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成和淋巴管生成的功能障