HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依曲韋林類似物的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià).pdf

1、艾滋病(AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS)是由1型人免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirustype1，HIV-1)引起的一種傳染性疾病。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界2010年新增的感染艾滋病病人人數(shù)為270萬(wàn)，與2007年的250萬(wàn)相比略有增加。目前，臨床上治療艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)方案是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HighlyActiveAntiretroviralThe

2、rapy，HAART)。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NNRTI)作為HAART重要成分之一，具有高效低毒的優(yōu)點(diǎn)。
　　 NNRTIs作用于距離HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(ReverseTranscriptase，RT)催化中心大約10埃的一個(gè)疏水性口袋(NNRTIbindingpocket，NNIBP)。該疏水口袋結(jié)構(gòu)高度柔韌，口袋附近一些關(guān)鍵氨基酸非

3、常容易發(fā)生突變。靶點(diǎn)的高柔韌性和易突變性使得NNRTIs很容易產(chǎn)生耐藥性。依曲韋林作為新一代NNRTI，由于具有非常良好的抗耐藥性，自2008年上市之后，依曲韋林類似物的研究立即成為了抗艾滋病藥物研究的熱點(diǎn)，各種類似物層出不窮。
　　 本論文即以依曲韋林為參考化合物，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)策略中常用到的生物電子等排原理及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)策略(分子模擬)，保留了能與NNIBP形成關(guān)鍵疏水作用、氫鍵作用及與其內(nèi)在柔性相關(guān)的苯氧基和苯胺基，將

4、依曲韋林的嘧啶環(huán)替換為噠嗪和噠嗪酮的結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的噠嗪及噠嗪酮類(依曲韋林類似物)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。合成反應(yīng)以3，6二氯噠嗪為起始原料，經(jīng)氨化、溴化、重氮化、氯化、兩步芳環(huán)取代反應(yīng)得到噠嗪類化合物，再經(jīng)水解反應(yīng)最終得到噠嗪酮類化合物。實(shí)驗(yàn)合成了兩個(gè)系列總共26個(gè)具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，所有化合物的結(jié)構(gòu)均由IR、MS、1H-NMR等光譜分析方法確認(rèn)。
　　 設(shè)計(jì)合成的噠嗪(F1-F12)及噠嗪酮化合物(G1-G

5、14)進(jìn)行了抗HIV-1((III)B)、HIV-1(RES)及抗HIV-2(ROD)活性測(cè)試。測(cè)試結(jié)果顯示，合成的化合物大多數(shù)具有抗野生型HIV-1活性，例如化合物F1、F7、G1、G7。其中活性最高的化合物為F7，其抗HIV-1((III)B)的EC50值及選擇性指數(shù)SI值分別為0.034μM和563。它的EC50值低于或接近陽(yáng)性對(duì)照藥物奈韋拉平與地拉韋定，但是EC50值高于依法韋侖和依曲韋林。另外，還根據(jù)活性結(jié)果對(duì)合成的化合物進(jìn)行

6、了構(gòu)效關(guān)系討論和分子模擬分析，探討了不同取代基對(duì)抗HIV-1活性影響以及活性低于依曲韋林的原因，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)高活性抑制劑提供了思路。
　　 總之，本課題以對(duì)野生型和變異型HIV-1毒株均具有很高活性的上市藥物依曲韋林為參考化合物，在保留其與靶點(diǎn)形成關(guān)鍵作用力的亞結(jié)構(gòu)的同時(shí)，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)策略中“生物電子等排原理”設(shè)計(jì)合成出了噠嗪、噠嗪酮兩個(gè)系列總計(jì)26個(gè)依曲韋林類似物。通過(guò)對(duì)所有化合物進(jìn)行體外抗HIV活性篩選，得到多個(gè)活性較高的抑