DAPY類HIV-1抑制劑的設(shè)計、合成與抗HIV活性研究.pdf

1、二芳基嘧啶類化合物（DAPYs）是一類重要的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs），具有高效、低毒和高選擇性等優(yōu)點，已成為抗AIDS藥物的重要研究方向之一。目前對DAPY進行的修飾工作主要集中在“左翼”（Ⅱ翼）的芳環(huán)、嘧啶環(huán)以及左翼與嘧啶環(huán)的鏈接基“X”上。
　　分子設(shè)計部分：研究以TMC120為先導(dǎo)物，將X由傳統(tǒng)的單原子連接基變?yōu)殡p原子連接基，并對芳環(huán)進行結(jié)構(gòu)修飾?；谟嬎銠C輔助藥物分子設(shè)計（CADD），利用Sybyl X-1.

2、2進行分子對接，設(shè)計了CH2X-DAPYs。分子對接結(jié)果顯示，連接基 CH2X明顯增加此類分子的柔性，使其能更好適應(yīng) RT的柔性疏水空腔，同時拉近左翼芳環(huán)與氨基酸 Trp229、Tyr188和 Tyr181等芳香殘基的距離，增強左翼與芳香性氨基酸殘基 Tyr181，Tyr188和 Trp229等形成的“疏水口袋”的π-π堆積作用，從而有望提高化合物的抗HIV-1活性和抗耐藥性。
　　目標化合物的合成部分：根據(jù)Spychala合成策

3、略，首先，2-硫代嘧啶-4-酮為原料與碘甲烷在稀NaOH溶液中反應(yīng)以81.2％的收率得到甲基硫尿嘧啶（3），經(jīng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)最佳摩爾投料比為1.00:1.25:1.05（2-硫代尿嘧啶：碘甲烷：氫氧化鈉）；接下來，3與對氰基苯胺發(fā)生無溶劑反應(yīng)以69％的收率得到2-對氰基苯胺基嘧啶（4）；4與三氯氧磷反應(yīng)以64.3％的收率得到中間體4-氯-2-(對氰基苯胺基)嘧啶（5）。最后，不同的取代芐胺和芐醇分別與中間體5在堿催化條件下反應(yīng)，得到20個結(jié)構(gòu)

4、不同的目標產(chǎn)物QH1a-s和QH2a。經(jīng)反應(yīng)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，摩爾投料比為芐胺類衍生物：5：K2CO3=2~3:1:2~4時于二氧六環(huán)中反應(yīng)效果最佳，收率可高達86.6％；芐醇：5：NaOH=3:1:3時于二甲基亞砜中反應(yīng)效果最佳，收率為70.4％。合成的目標新化合物通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜和質(zhì)譜進行了表征，并測試了它們的熔點。
　　本研究還選用與TMC120共晶蛋白受體（PDB：3mec），將所有目標產(chǎn)物進行虛擬活性篩選，結(jié)果