GPER在乳腺癌中的研究進(jìn)展及展望.pdf

1、早在20世紀(jì)70年代初，觀察到放射標(biāo)記的雌激素優(yōu)先聚集到動(dòng)物體內(nèi)雌激素靶器官，首次正式闡述了雌激素受體（ER）的定義。自此以后，人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)依賴雌激素的觀點(diǎn)得到認(rèn)可。雌激素通過(guò)與受體結(jié)合，介導(dǎo)基因組活動(dòng)與快速非基因組活動(dòng)。近年來(lái)G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(GPER)作為一種新型雌激素受體備受矚目，它可以獨(dú)立于經(jīng)典的雌激素核受體介導(dǎo)雌激素的多種生物學(xué)功能，其介導(dǎo)的非基因組活動(dòng)可以在幾秒內(nèi)發(fā)生，并且不依賴基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)在乳腺、骨、神經(jīng)系統(tǒng)、

2、子宮、上皮細(xì)胞等靶細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。GPER在乳腺癌細(xì)胞中的通過(guò)激活17β-雌二醇(E2)及結(jié)合雌激素受體拮抗劑TAM及ICI182780(Faslodex)等，致使MAKP的快速磷酸化、活化ERK、激活激酶PI3K和磷脂酶C（PLC）、增加的cAMP濃度和細(xì)胞內(nèi)鈣的動(dòng)員，產(chǎn)生非基因組活動(dòng)，與雌激素受體基因組活動(dòng)互補(bǔ)，介導(dǎo)多種生物學(xué)功能，致使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、遷移。
　　應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）類藥物輔助治療 ER陽(yáng)

3、性的乳腺癌患者已得到世界的認(rèn)可，但目前最基礎(chǔ)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物對(duì)于ER陰性乳腺癌并不能使其獲益，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌及炎性乳腺癌中，GPER高表達(dá)，雌激素可活化 GPER及其下游的 EGFR信號(hào)通路，參與細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞凋亡、促使腫瘤細(xì)胞遷移與侵襲。若發(fā)現(xiàn)特異性抑制GPER的藥物并應(yīng)用于臨床，可使ER陰性乳腺癌患者從新的內(nèi)分泌治療策略中受益，改善其預(yù)后。
　　基因組與非基因組的雌激素受體活動(dòng)都依賴于雌激素，盡管

4、他莫昔芬等選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑通常抑制ERα、ERβ介導(dǎo)的基因組活動(dòng)，但在雌激素介導(dǎo)的快速非基因組反應(yīng)中起激動(dòng)作用，通過(guò)激活GPER信號(hào)通路，導(dǎo)致TAM耐藥。通過(guò)阻斷GPER信號(hào)通路，從而恢復(fù)他莫昔芬的抑制雌激素作用，延遲或阻斷內(nèi)分泌治療抵抗的發(fā)生，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)?；谂R床的需要，先后發(fā)現(xiàn)了GPER相關(guān)信號(hào)通路中的EGFR、MMP、酪氨酸激酶、PI3K、Src抑制劑，以及GPER特異性拮抗劑G-15、G-36、MIBE、C4YP等化合物