芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中探究性研究.pdf

1、研究目的與內(nèi)容：
　　急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害患者的健康和生命。AIS后能否進(jìn)行有效的治療將直接影響患者的預(yù)后。目前對(duì)于發(fā)病3-4.5小時(shí)內(nèi)的患者，重組組織型纖溶酶原激活劑-阿替普酶（ Recombinant Tissue Plasminogen Activato-Alteplase，rtPA）作為目前唯一被循證醫(yī)學(xué)

2、證明有效治療急性腦卒中的溶栓藥物，在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。然而阻塞的腦動(dòng)脈再通后，不可避免會(huì)出現(xiàn)與rtPA相關(guān)的腦再灌注損傷，包括出血轉(zhuǎn)化或占位性腦水腫等。出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制可能與血管再通、再灌注損傷、側(cè)支循環(huán)建立等有關(guān)。再灌注損傷往往減弱或抵消溶栓治療所帶來(lái)的益處，甚至?xí)?dǎo)致患者癥狀的加重。如何解決再灌注損傷問(wèn)題成為rtPA治療的關(guān)鍵。免疫炎癥反應(yīng)在AIS病理生理學(xué)中占具關(guān)鍵地位。免疫炎癥信號(hào)參與了缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)的的所有階段。缺血

3、性腦卒中4.5小時(shí)內(nèi)應(yīng)用 rtPA溶栓治療后，炎癥是促進(jìn)出血轉(zhuǎn)化和血管源性水腫等再灌注損傷重要因素。
　　芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY720）作為鞘氨醇類(lèi)似物作用于鞘氨醇-1-磷酸受體，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細(xì)胞表面的 S1P受體結(jié)合，改變淋巴細(xì)胞的遷移，促使淋巴細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，阻止其離開(kāi)淋巴組織進(jìn)入周?chē)h(huán)，進(jìn)而防止這些免疫細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，從而達(dá)到免疫抑制的效果。因此,我們假設(shè)抑制炎癥反應(yīng)可能將會(huì)是有

4、利于急性腦卒中溶栓后再灌注損傷的治療。前期的動(dòng)物模型試驗(yàn)及臨床驗(yàn)證性試驗(yàn)證明芬戈莫德作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，可以明顯減少腦梗死灶的擴(kuò)大以及腦出血后血腫周?chē)[，并對(duì)BBB通透性有保護(hù)作用，有效改善了患者的預(yù)后；然而，對(duì)于靜脈阿替普酶溶栓治療的 AIS患者（首次發(fā)?。?.5小時(shí))，芬戈莫德早期治療的安全性和有效性尚不可知。本研究目的在于，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合芬戈莫德治療對(duì)AIS患者的近遠(yuǎn)期臨床結(jié)果、主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)等方面的影響，并探討其安全

5、性。
　　研究方法：
　　我們對(duì)發(fā)病4.5h內(nèi)AIS患者進(jìn)行嚴(yán)格靜脈溶栓及口服芬戈莫德適應(yīng)征評(píng)估后，共篩選了47例患者進(jìn)入本研究，其中阿替普酶治療組25例作為對(duì)照組，阿替普酶聯(lián)合芬戈莫德治療組22例為實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組患者在靜脈rtPA溶栓治療前后，服用芬戈莫德（0.5mg/次，1次/天×3天）。治療前后所有入組患者應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)檢測(cè)循環(huán)血淋巴細(xì)胞亞群變化（ CD4+ T, CD8+ T, CD19+ B和CD56+自然殺傷

6、細(xì)胞），對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行NIHSS和mRS評(píng)分，通過(guò)治療前后頭MRI影像計(jì)算梗死體積變化、出血轉(zhuǎn)化率及出血體積，以及觀察是否存在不良事件情況，通過(guò)試驗(yàn)組與對(duì)照組比較是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。論證通過(guò)阿替普酶聯(lián)合芬戈莫德治療，是否可以減少 AIS患者出血轉(zhuǎn)化及梗死體積，改善臨床結(jié)果。
　　研究結(jié)果：
　　1.口服給予芬戈莫德0.5mg后24小時(shí)，聯(lián)合治療組患者循環(huán)血中CD4+T, CD8+T, CD19+ B和 CD56+自然殺傷

7、細(xì)胞均有不同程度的穩(wěn)定減少，并且這種下降趨勢(shì)可以持續(xù)到第7天時(shí)。而90天時(shí)，循環(huán)血中這些淋巴細(xì)胞亞群均恢復(fù)到基線(xiàn)期水平。而對(duì)照組患者無(wú)淋巴細(xì)胞減少。
　　2.阿替普酶靜脈溶栓后，聯(lián)合治療組中14例(64％)患者存在不同程度的血管再通，對(duì)照組17例(68%)的患者閉塞的血管再通。血管再通率在兩組之間沒(méi)有差別(P=0.77)。
　　3.溶栓治療前后梗死體積變化：主要終點(diǎn)：靜脈溶栓治療1d后，與基線(xiàn)期比較，聯(lián)合治療組患者梗死體積增

8、加量明顯小于阿替普酶治療組(10.1±1.2 vs34.3±10.4ml，P=0.035)。次要終點(diǎn)：溶栓治療7d時(shí)，與基線(xiàn)期比較聯(lián)合治療組患者梗死體積明顯減小，與阿替普酶治療組比較有明顯差異(-2.3±2.7 vs12.3±3.9ml, P=0.004)，甚至小于基線(xiàn)期梗死體積。
　　4.溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化：主要終點(diǎn)：溶栓治療1d時(shí)聯(lián)合治療組發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的例數(shù)少于阿替普酶組，8（36%）：11（44%）。并且聯(lián)合治療組發(fā)生出血轉(zhuǎn)

9、化后出血體積明顯小于阿替普酶治療組(2.3±0.7 vs4.5±1.2ml, P=0.012)。在出血轉(zhuǎn)化程度方面，聯(lián)合治療組明顯較阿替普酶治療組輕。聯(lián)合治療組中出血轉(zhuǎn)化均為出血性梗死，無(wú)腦實(shí)質(zhì)出血患者。而阿替普酶治療組中有36%患者的出血轉(zhuǎn)化為腦實(shí)質(zhì)血腫，影響了進(jìn)一步腦梗死治療。其中1例患者24小時(shí)內(nèi)發(fā)生惡性大腦中動(dòng)脈閉塞綜合征。
　　5.溶栓治療前后神經(jīng)功能評(píng)分變化：主要終點(diǎn)：溶栓治療1d，聯(lián)合治療組患者臨床功能改善好于阿替普

10、酶治療組，NIHSS分值為4(0-8) vs2(2-8)，P=0.021。次要終點(diǎn)：溶栓治療7d，聯(lián)合治療組患者臨床功能改善明顯好于阿替普酶治療組，NIHSS分值為2.5(0-7) vs1(4-5)，P=0.008。次要終點(diǎn)：隨訪(fǎng)90天時(shí)，聯(lián)合治療組神經(jīng)功能缺損少于較阿替普酶治療組，聯(lián)合治療組mRS分值中0-1分比例（73%）明顯高于阿替普酶治療組（32%），P=0.008。并且4-5分比例明顯少于對(duì)照組，而2-3分比例兩組大致相同。<

11、br>　　6.并發(fā)癥和不良事件：兩組患者中均未發(fā)生死亡、心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)。阿替普酶組中有3例患者出現(xiàn)胃腸道出血，而聯(lián)合治療組中僅有1例發(fā)生了胃腸道出血。兩組中均有5例患者發(fā)生高于38C的發(fā)熱。不良反應(yīng)：兩組患者發(fā)生不良事件例數(shù)分別是，阿替普酶組8(33)，聯(lián)合治療組6(30)。均未發(fā)生因不良事件停藥及嚴(yán)重不良事件。聯(lián)合治療組中疑似肺部感染率為14%和尿路感染率為9%；阿替普酶治療組中兩類(lèi)感染分別為12%和8%，組間比較P值為1.00

12、，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者中均未發(fā)生其他常見(jiàn)或特殊不良事件。
　　7.聯(lián)合治療組中患者未主訴胸部不適，未發(fā)現(xiàn)心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯。治療前后血壓、心率以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯波動(dòng)。
　　研究結(jié)論：
　　芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中24小時(shí)主要終點(diǎn)指標(biāo)，包括梗死體積變化，出血轉(zhuǎn)化以及臨床結(jié)果改善方面，聯(lián)合治療優(yōu)于單純阿替普酶治療。阿替普酶與芬戈莫德聯(lián)合治療的良好臨床效應(yīng)可能與保護(hù)血腦屏障及減少炎癥反應(yīng)有