難治性膜性腎病中醫(yī)證候、臨床病理特點及“去菀陳莝”法治療的臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　特發(fā)性膜性腎病約占原發(fā)性腎小球腎炎的10％，是引起腎病綜合征最常見的病因。其中約1/3患者經(jīng)過激素和/或免疫抑制劑治療后仍不能達(dá)到臨床緩解，稱為難治性膜性腎病。難治性膜性腎病臨床治療棘手，療效有限，藥物副作用較大，患者耐受性差，通過臨床觀察和經(jīng)驗總結(jié)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療難治性膜性腎病有一定療效，且安全性較好。所以，挖掘中醫(yī)經(jīng)典理論和傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢，運用中醫(yī)藥治療難治性膜性腎病值得深入研究。
　　中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)

2、》中治療水腫的“去菀陳莝”法，特別適合特發(fā)膜性腎病水腫氣虛血瘀、水濕內(nèi)停的中醫(yī)病機(jī)特征。結(jié)合《金匱要略·水氣病脈證并治篇》中對水腫的認(rèn)識，在繼承我科老一輩腎病專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗和既往對特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)證候研究基礎(chǔ)上，建立了從“氣血水”論治膜性腎病的中醫(yī)理論體系，并形成了以益氣活血利水法治療膜性腎病的學(xué)術(shù)觀點，取得了良好的臨床療效。
　　然而，難治性膜性腎病的中醫(yī)證候特點及中醫(yī)治療均未見論述，故本研究從以下兩方面進(jìn)行闡述，一是比較分析

3、難治性膜性腎病的中醫(yī)證候、臨床病理特征;二是初步觀察“去菀陳莝”法治療難治性膜性腎病的臨床療效和安全性。以期進(jìn)一步補充完善“氣血水”論治膜性腎病的理論體系，更加豐富中醫(yī)經(jīng)典理論對臨床疑難病治療的指導(dǎo)作用。
　　第一部分:難治性膜性腎病中醫(yī)證候分布、臨床病理特點的研究
　　目的：
　　初步探討難治性膜性腎病與非難治特發(fā)性膜性腎病的中醫(yī)證候、臨床病理特點。
　　方法：
　　采用單中心、回顧性研究，對2006年1

4、月-2015年12月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腎病科就診，臨床病理確診的IMN患者進(jìn)行觀察。共納入IMN患者236例，其中符合難治性特發(fā)膜性腎病(RMN)診斷標(biāo)準(zhǔn)58例，非難治特發(fā)性膜性腎病患者178例。比較分析2組的中醫(yī)癥狀、辨證分型、一般資料、實驗室檢查結(jié)果及腎臟病理資料等，初步探討難治性膜性腎病的中醫(yī)證候、臨床病理特點。
　　結(jié)果：
　　1.主要中醫(yī)癥狀分布比較
　　RMN組前5位常見癥狀分別為水腫（占96.6％

5、）、泡沫尿（占89.7％）、乏力（占67.2％）、夜尿（占53.5％）及大便?。ㄕ?6.2％），RMN組在水腫、泡沫尿、大便稀、胸腹痛、夜尿相對非難治IMN組表現(xiàn)明顯，存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　2.中醫(yī)辨證分型
　　2.1本虛證
　　非難治IMN組和RMN組的中醫(yī)辨證均以本虛標(biāo)實證為主，分別占96.01％ vs.93.1％，2組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　非難治IMN組和RMN組的本虛證

6、均以脾腎氣虛證、肺腎氣虛證多見，RMN組中脾腎氣虛證有25例（占43.1％），肺腎氣虛證有14例（占24.1％）。本虛證中醫(yī)證型分布2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　2.2標(biāo)實證
　　非難治IMN組和RMN組的標(biāo)實證以水濕證、濕熱證和血瘀證為主，在RMN組中血瘀證（占89.7％），濕熱證（占56.9％），水濕證（占39.7％），其中血瘀證和濕熱證與非難治IMN組有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。
　　2.3本虛證與

7、標(biāo)實證的相關(guān)性
　　將本虛證的5種分型與標(biāo)實證的4種分型相互兼夾，證型較多，數(shù)據(jù)分散。RMN組脾腎氣（陽）虛證的兼夾標(biāo)實證有29例，常見兼夾水濕證+血瘀證（占20.7％）、濕熱證+血瘀證（占27.6％），濕熱證+濕濁證（占17.2％）及單純血瘀證（占13.8％）。RMN組和非難治IMN組的脾腎氣（陽）虛兼夾標(biāo)實證的分布情況，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。其余本虛證與標(biāo)實證，RMN組和非難治IMN組間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

8、
　　3.臨床特點
　　3.1性別、年齡、發(fā)病年齡
　　236例患者中，男性135例(57.2％)，女性101例（占42.8％）。RMN組中男性44例（占75.9％），女性14例（占24.1％），與非難治IMN組之間在性別上有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，RMN組男性更多見。
　　年齡最小為21歲，最大為83歲，非難治IMN組與RMN組年齡為54.18±12.83 vs.49.3±15.95歲，2組間無統(tǒng)計學(xué)差

9、異(P＞0.05)。
　　在發(fā)病年齡上，最小年齡17歲，最大年齡78歲，非難治IMN組與RMN組為48.80±12.40 vs.46.0±15.00歲，2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。在2組中發(fā)病年齡＞55歲的患者，非難治IMN組27例（占15.2％），RMN組19例(占32.8％)，2組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，RMN組中發(fā)病年齡＞55歲患者較多。
　　3.2合并癥
　　高血壓:RMN組37例（占63.

10、8％），與非難治IMN組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。最高血壓值＞180/110mmHg中，非難治IMN組27例（占15.2％），RMN組10例（占17.2％），2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　RMN組合并冠心病3例（占5.2％），動脈硬化8例（占13.8％），發(fā)生血栓事件4例（占6.8％），2型糖尿病8例（占13.8％），與非難治IMN組比較，2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　高尿酸血癥:非難治IMN

11、組35例（占19.7％），RMN組24例（占43.2％），2組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，RMN組合并高尿酸血癥比例更高。
　　4.實驗室檢查指標(biāo)
　　血漿白蛋白(Alb):非難治IMN組與RMN組為[25.93±6.85 vs.23.78±5.33]g/L，RMN組Alb相對偏低，2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　血肌酐(Scr):非難治IMN組與RMN組為[69(60，80) vs.71.9(60.

12、75，95)]umol/L，RMN組Scr較非難治IMN組偏高，但2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。BUN分別為[4.88(3.76，5.97) vs.4.74(3.36，6.2)]mmol/L，2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　估算腎小球濾過率(eGFR)[MDRD公式]:非難治IMN組和RMN組的eGFR值為[85.46(70.67,97.72) vs.85.10(64.02,105.69)]ml/min/1.73m

13、2,2組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。按eGFR≥90ml/min/1.73m2、eGFR介于60-90之間ml/min/1.73m2、eGFR介于30-59之間ml/min/1.73m2分為3組，RMN組與非難治IMN組之間未見統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，但RMN組所在構(gòu)成比隨eGFR降低而略有升高。
　　血尿酸(UA):在非難治IMN組和RMN組，UA水平分別為[369.19±91.46vs.400.45±97.76] um

14、ol/L，2組間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，RMN組的UA水平明顯高于非難治IMN組。
　　血脂:非難治IMN組和RMN組的CHO水平分別為[7.16(6.11，8.57) vs.6.7(5.74，8.80)]mmol/L，TG水平分別為[2.55(1.63，3.50) vs.2.13(1.73，3.49)]mmol/L，LDL水平分別為[4.15(3.46，5.31)vs.3.85(3.32，5.44)]mmol/L，2

15、組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　24h尿蛋白定量(24h-UTP):非難治IMN與RMN組為[3540.1±2123.72 vs.5561.9±2694.3]mg/24h，2組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，RMN組24h-UTP明顯高于非難治IMN組。按24h-UTP水平分為3組分別做比較，非難治IMN組和RMN組在24h-UTP＜3500mg/24h組和24h-UTP＞8000mg/24h中均有顯著統(tǒng)計學(xué)差

16、異(P＜0.01)。說明發(fā)病時24h-UTP在非難治IMN組較低，RMN組較高。
　　尿沉渣RBC計數(shù):RMN組中尿沉渣RBC計數(shù)≥10個/HP共37例（占63.8％），與非難治IMN組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　5.腎臟病理資料
　　根據(jù)病理穿刺報告的病理分期，介于兩期分期之間取較高分期，非難治IMN組與RMN組分別為Ⅰ期膜性腎病[44.4％ vs.48.3％]，Ⅱ期膜性腎病為[48.9％ vs.43.1

17、％]，Ⅲ期膜性腎病為[6.7％vs.8.6％]，均無Ⅳ期膜性腎病，2組間在各病理分期上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)
　　腎小球病變:RMN組伴系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生35例（占60.3％）、基底膜增厚43例（占74.1％）、基底膜空泡變性35例（占60.3％）、釘突形成占31例(占53.4％)、缺血性硬化10例（占17.2％）、新月體5例（占8.6％）、球性硬化12例（占20.7％）、節(jié)段性硬化2例（占3.4％）。與非難治IMN組之間

18、比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　腎小管病變:RMN組均見上皮空泡及顆粒變性，43例（占74.1％）見灶狀萎縮。與非難治IMN組之間比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　腎間質(zhì)病變:RMN組中無明顯病變10例（占17.2％），與非難治IMN組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。RMN組腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤44例（占75.9％），間質(zhì)纖維化46例（占79.3％），與非難治IMN組比較，2組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜

19、0.01)，RMN組腎間質(zhì)病變更多見到炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化。
　　腎小動脈病變:RMN組中無明顯病變4例（占6.9％），玻璃樣變4例（占6.9％），管腔狹窄2例（占3.4％），管腔增厚54例（占93.1％），均與非難治IMN組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論：
　　RMN的中醫(yī)證候特點為本虛標(biāo)實，本虛證以脾腎氣虛為主，標(biāo)實證以血瘀證和濕熱證較突出。RMN臨床特點為男性、發(fā)病年齡＞55歲居多，尿蛋白定量偏

20、高，常伴有高尿酸血癥，腎臟病理提示腎間質(zhì)損傷較明顯。
　　第二部分:“去菀陳莝”法治療難治性膜性腎病的臨床研究
　　目的：
　　初步評價“去菀陳莝”法指導(dǎo)治療難治性膜性腎病的有效性和安全性。
　　方法：
　　采用單中心、前瞻性臨床觀察研究，選取2015年1月-2016年6月在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腎內(nèi)科就診，符合難治性膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入觀察對象共28例，運用“去菀陳莝”法中藥治療24-48周，觀察治

21、療前后中醫(yī)證候積分、24h尿蛋白定量、腎功能、血清白蛋白、血脂及安全性指標(biāo)等變化情況。
　　結(jié)果：
　　1.一般資料
　　納入并完成24周觀察的RMN患者共28例，年齡最小者為21歲，最大者為75歲，平均年齡48.61±16.28歲，年齡≥55歲共10例（占35.7％）。28例患者中，男性21例，女性7例，男女比例為3∶1。病理分期，Ⅰ期膜性腎病13例(占46.4％)，Ⅱ期膜性腎病12例（占42.9％），Ⅲ期膜性腎病3

22、例（占10.7％）。合并癥情況，高血壓病19例（占67.9％），糖尿病及心血管疾病均為4例（占14.3％），高尿酸血癥11例（占39.3％），血栓事件患者2例（占7.1％）。
　　2.基線資料
　　入組患者的基線資料情況:病程為3.07(2.0，3.75)年，24h-UTP為5664.86(3954.75，7009.75) mg/24h，中醫(yī)證候積分為25.43±4.16分。Alb26.46±6.93g/L，腎功能:Scr7

23、6.20±29.9umol/L, BUN6.21(4.60,7.73) mmol/L,eGFR86.20±31.38 ml/min/1.73m2, UA415.76±127.11umol/L。血脂:CHO7.04(5.81,7.66)mmol/L, TG2.60(1.86,3.38)mmol/L, LDL3.89±1.44mmol/L。肝功能:AST19.58(13.10，23.25) U/L，ALT21.21(13.25，2.45)

24、U/L，γ-GT28.64(17.25,32.00) U/L。
　　3治療前后主要指標(biāo)比較
　　3.124h尿蛋白定量療效觀察
　　3.1.124h-UTP
　　24h-UTP在入組時、4周、12周、24周、36周和48周時分別為5664.86(3954.75，7009.75)mg/24h,5110.39±2534.71mg/24h,4171.14(2397.00,5319.25)mg/24h,2990.71(1

25、398.75,4196.00) mg/24h,2910.08(882.00,4143.00) mg/24h,1921.73(311.50，2582.00) mg/24h。分別與入組時配對t檢驗，在治療后12周時，t=3.051，P值＜0.01，與入組時24h-UTP存在顯著差異，24h-UTP在治療12周后已經(jīng)較入組時明顯下降。治療后24周、36周和48周時均與入組時有顯著差異，并隨著治療時間的延長，尿蛋白定量下降趨勢逐漸明顯。

26、　　3.1.224h-UTP緩解率
　　在治療后24周時，共28例，其中完全緩解0例，部分緩解19例，總有效率67.9％。治療后36周時，共25例，完全緩解0例，部分緩解18例，總有效率72％。治療后48周時，共22例，完全緩解4例，部分緩解13例，總有效率77.3％。在統(tǒng)計學(xué)上3個治療觀察時間點上有效率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，但隨著治療時間的延長，總體有效率逐漸增加，說明“去菀陳莝”法治療RMN需要良好的依從性，堅持足夠的

27、服藥療程，能夠取得較好的臨床療效。
　　3.1.3單組目標(biāo)值法
　　本研究中指定的目標(biāo)值(P0)設(shè)定參考Cattran DC使用環(huán)孢素A治療RMN在26周時24h尿蛋白定量緩解率為75％。本研究在治療后24周時，總研究例數(shù)為28例(n-28)，緩解例數(shù)是21例(x=21)，24h尿蛋白定量緩解率為67.9％。得出P=0.862，P＞0.05，拒絕假設(shè)，兩種治療方法間無差異，故認(rèn)為運用“去菀陳莝”法治療RMN療效與環(huán)孢素A治療

28、激素抵抗的IMN療效相當(dāng)。
　　3.2中醫(yī)證候療效
　　3.2.1中醫(yī)證候積分
　　中醫(yī)證候積分入組時、4周、12周、24周、36周和48周時分別為25.43±4.16,18.39±5.56,12.96±4.44,8.43(7.00,9.75),7.20±3.19,6.57±2.74。治療后4周時，與入組時比較存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，結(jié)果顯示通過“去菀陳莝”法中藥治療，中醫(yī)癥狀上得到改善。隨著治療時間的延長

29、，中醫(yī)證候積分逐漸降低，癥狀改善明顯。
　　3.2.2中醫(yī)證候積分總體有效率
　　在治療后24、36、48周時，有效率分別為96.4％、96％、100％。在統(tǒng)計學(xué)上，3個治療觀察時間點上有效率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。中醫(yī)證候積分總體有效率高，說明“去菀陳莝”法治療RMN在癥狀改善上療效顯著。
　　4.治療前后次要指標(biāo)變化
　　4.1 Alb、Scr、BUN、UA、eGFR
　　對比入組時和治療后24周

30、的Alb、Scr、BUN、UA、eGFR指標(biāo)變化。在入組時與治療后24周時，Alb為26.46±6.93 vs.33.53±8.78g/L，比入組時顯著增高，治療前后比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。腎功能指標(biāo)在入組時和治療24周后比較，Scr有所降低，eGFR有所升高，但Scr、BUN、UA、eGFR在入組時和治療后24周的比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　4.2血脂
　　對比入組時和治療后24周的血脂方面(CH

31、O、TG、LDL)治療前后變化，均未見統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　5.安全性指標(biāo)
　　5.1血常規(guī)、肝功能
　　比較入組時和治療24周后血常規(guī)中Hb、WBC、PLT、肝功能中AST、ALT、γ-GT等指標(biāo)變化，均未見臨床異常值，在治療前后比較也未見統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)?！叭ポ谊惽s”法治療RMN對血液系統(tǒng)、肝臟功能無損害。
　　5.2不良反應(yīng)報告
　　在研究項目觀察期間，無不良反應(yīng)報告。